Dupilumab w leczeniu chorób atopowych – rewolucyjne rozwiązanie?

Czy dupilumab rewolucjonizuje leczenie chorób atopowych?

Dupilumab wykazuje potencjał w leczeniu zarówno atopowego zapalenia skóry, jak i alergicznego nieżytu nosa u pacjentów ze współistniejącymi schorzeniami. Najnowsze badanie obserwacyjne dostarcza obiecujących dowodów na skuteczność tej terapii w jednoczesnym kontrolowaniu objawów obu chorób, oferując nowe możliwości terapeutyczne dla pacjentów z niewystarczająco kontrolowanymi objawami.

Choroby alergiczne, w tym atopowe zapalenie skóry (AD) i alergiczny nieżyt nosa (AR), stanowią rosnący problem zdrowotny na całym świecie. Patofizjologia AD jest złożona i obejmuje zaburzenia genetyczne, dysfunkcję bariery skórnej, nieprawidłowe odpowiedzi immunologiczne oraz dysbiozę mikrobiologiczną skóry. Terapia miejscowa z zastosowaniem kortykosteroidów lub inhibitorów kalcyneuryny jest zwykle wystarczająca dla pacjentów z łagodnym i umiarkowanym AD, jednak w przypadkach umiarkowanych do ciężkich konieczna jest długoterminowa alternatywa w postaci terapii systemowej. Co istotne, AD często współistnieje z AR – badania wskazują, że dotyczy to 15-61% pacjentów z AD.

AR jest zapaleniem błony śluzowej nosa mediowanym przez IgE, występującym po ekspozycji na alergeny i charakteryzującym się objawami takimi jak niedrożność nosa, wyciek z nosa, świąd nosa i/lub kichanie. Chociaż większość pacjentów z AR może być skutecznie leczona lekami przeciwhistaminowymi, miejscowymi kortykosteroidami i immunoterapią swoistą dla alergenu, istnieje podgrupa ciężkich przypadków, które są niewystarczająco kontrolowane. Objawy alergiczne mogą się nasilić, gdy współistnieją stany AD i AR. Obecność chorób współistniejących u pacjentów powinna być brana pod uwagę przy wyborze odpowiedniej strategii leczenia systemowego.

W ostatnich latach opracowanie terapii opartych na przeciwciałach monoklonalnych (mAb) przeciwko cytokinom typu 2 stanowiło znaczący postęp w leczeniu tych chorób alergicznych. Perspektywa wykorzystania jednego środka do leczenia obu chorób – AD i AR – jest szczególnie obiecująca.

Dupilumab, w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne, działa poprzez hamowanie szlaków sygnałowych IL-4 i IL-13 przez blokowanie podjednostek receptorowych IL-4R alfa i IL-13R alfa-1. “Kluczową rolę IL-4 i IL-13 jako centralnych mediatorów w procesach zapalnych typu 2 potwierdzają liczne badania kliniczne” – wskazują badacze. Dupilumab został zatwierdzony przez FDA do leczenia chorób zapalnych typu 2, w tym umiarkowanego do ciężkiego AD u pacjentów powyżej 12 roku życia w Stanach Zjednoczonych oraz u dorosłych pacjentów w Unii Europejskiej.

Jak efektywnie kontrolować objawy AD i AR?

Pacjenci leczeni dupilumabem wykazali szybką i znaczącą poprawę we wszystkich ocenianych miarach aktywności atopowego zapalenia skóry. Ponadto badania z zastosowaniem dupilumabu wykazały zmniejszenie poziomu alergenowo-specyficznego IgE i poprawę objawów alergicznych u uczulonych pacjentów z AR. Ogólnie rzecz biorąc, zastosowanie ukierunkowanego immunomodulatora, takiego jak dupilumab, umożliwia leczenie systemowe, potencjalnie adresując stany atopowe i alergiczne, które często występują jednocześnie.

W najnowszym badaniu obserwacyjnym przeprowadzonym w dwóch chińskich ośrodkach klinicznych wzięło udział 26 pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego AD i współistniejącym AR. Grupa składała się z 19 mężczyzn (73,1%) i 7 kobiet (26,9%), ze średnią wieku 47,9 lat. Średni czas trwania AD wynosił 4,6 lat, a AR – 3,8 lat. Wszyscy pacjenci otrzymywali dupilumab w dawce początkowej 600 mg, a następnie 300 mg co 2 tygodnie przez okres 16 tygodni.

Wśród uczestników badania, 5 (19,2%) pacjentów miało alergiczne zapalenie spojówek, 4 (15,4%) pacjentów miało astmę, 2 (7,7%) pacjentów miało alergię pokarmową, a 1 (3,8%) pacjent miał pokrzywkę. Trzech pacjentów (11,5%) miało choroby złożone obejmujące dwa lub więcej układów. Przed leczeniem dupilumabem wszyscy pacjenci otrzymywali wiele leków. Do kontroli AD przed obecnym badaniem stosowano miejscowe kortykosteroidy (n = 23, 88,5%), miejscowe inhibitory kalcyneuryny (n = 20, 76,9%), leki przeciwhistaminowe (n = 19, 73,1%), tradycyjną medycynę chińską (TCM) (n = 14, 53,8%), cyklosporynę (n = 10, 38,5%), metotreksat (n = 10, 38,5%), doustne kortykosteroidy (n = 5, 19,2%) i azatioprynę (n = 3, 11,5%). Odsetek pacjentów, którzy przed obecnym badaniem otrzymywali leki przeciwhistaminowe, donosowe kortykosteroidy, antagonistów receptora leukotrienowego, donosowe leki zmniejszające przekrwienie i donosowe antyleukotrieny oraz donosowe glikokortykosteroidy w celu kontroli AR, wynosił odpowiednio 22 (84,6%), 21 (80,8%), 11 (42,3%), 10 (38,5%) i 6 (23,1%).

Wyniki badania są imponujące. Po 16 tygodniach leczenia wszyscy pacjenci (100%) osiągnęli EASI-50 (50% poprawę w skali EASI), 88,5% osiągnęło EASI-75, a 65,4% EASI-90. Średni wynik EASI zmniejszył się z 23,1 na początku badania do 4,9 po 16 tygodniach. Podobnie, 84,6% pacjentów osiągnęło IGA 0/1 (wynik 0 lub 1 w skali IGA), a średni wynik IGA spadł z 4,2 do 1,2. Co więcej, wszyscy pacjenci doświadczyli zmniejszenia świądu o co najmniej 4 punkty w skali NRS, ze średnim spadkiem z 7,9 do 2,4. Jakość życia pacjentów również uległa znacznej poprawie – wynik DLQI zmniejszył się z 13,9 do 3,9, a 96,2% pacjentów odnotowało redukcję o co najmniej 4 punkty.

Czy dane kliniczne potwierdzają skuteczność dupilumabu?

Równie imponujące były wyniki dotyczące objawów AR. “Nasze dane wskazują na silny efekt dupilumabu w redukcji objawów nosowych i poprawie jakości życia związanej z AR” – podkreślają autorzy badania. Wyniki TNSS (Total Nasal Symptom Score) znacząco spadły z 7,6 do 4,1, a wyniki VAS (Visual Analogue Scale) z 7,1 do 3,1. Pacjenci doświadczyli również istotnej poprawy we wszystkich pięciu domenach kwestionariusza miniRQLQ, z ogólnym spadkiem wyniku z 2,9 do 1,5.

Interesujące są również zmiany w parametrach laboratoryjnych. U 96,2% pacjentów zaobserwowano spadek całkowitego poziomu IgE, a u 88,5% – spadek poziomu eozynofilów. Po 16 tygodniach leczenia liczba eozynofilów zmniejszyła się z 0,40 × 10⁹/L do 0,25 × 10⁹/L, odsetek eozynofilów spadł z 5,60% do 4,12%, a poziom całkowitego IgE w surowicy zmniejszył się z 119,2 do 77,8.

Profil bezpieczeństwa dupilumabu był akceptowalny. Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem (TEAEs) zgłoszono u 38,5% pacjentów, co jest wartością niższą niż w poprzednich badaniach klinicznych (77-78,6%). Najczęściej zgłaszanymi TEAEs były reakcje w miejscu wstrzyknięcia (34,6%), które objawiały się miejscowym świądem, obrzękiem i bólem, ale wszystkie były łagodne. Inne częste TEAEs obejmowały kaszel (19,2%), gorączkę (15,4%), nudności (15,4%), ból głowy (7,7%), zapalenie spojówek (7,7%) i ból gardła (3,8%). Żaden pacjent nie przerwał leczenia z powodu TEAEs.

Wyniki tego badania pokazują, że dupilumab jest skuteczny w poprawie objawów i oznak umiarkowanego do ciężkiego AD u pacjentów ze współistniejącym AR. Poprawa ta przejawiała się zarówno w zmniejszeniu rozległości i nasilenia zmian (wyniki EASI i IGA), jak i w zmniejszeniu świądu (wyniki NRS) oraz wyraźnej poprawie jakości życia (DLQI) w kontroli AD. Ponadto wpływ leczenia dupilumabem na kontrolę AR towarzyszył znacznej poprawie kontroli AD. Te ulepszenia przejawiały się złagodzeniem objawów nosowych mierzonych za pomocą wyników TNSS i VAS oraz poprawą jakości życia mierzonej całkowitymi wynikami miniRQLQ.

Czy dupilumab może stać się przełomowym rozwiązaniem dla pacjentów z współistniejącym AD i AR? Wyniki tego badania sugerują, że tak. Jednoczesna kontrola obu chorób za pomocą jednego leku może znacznie poprawić jakość życia pacjentów i zwiększyć ich zgodność z zaleceniami terapeutycznymi. “Skuteczność dupilumabu w leczeniu zarówno zmian skórnych, jak i objawów alergicznych u pacjentów z AD i współistniejącym AR może zwiększyć zgodność pacjentów z zaleceniami i przynieść im korzyści” – zauważają badacze.

Warto podkreślić, że współistnienie AD i AR znacznie zwiększa ogólne obciążenie chorobą, komplikując zarządzanie chorobą i często wymagając wielu metod leczenia. Wykazana skuteczność dupilumabu w leczeniu chorób atopowych i alergicznych stanowi cenną możliwość zarządzania tymi współistniejącymi schorzeniami za pomocą jednego środka terapeutycznego, oferując potencjalne rozwiązanie dla tej wymagającej populacji pacjentów.

W ramach profilu zapalnego typu 2, IL-4 i IL-13 odgrywają kluczowe role jako centralne czynniki, koordynujące rekrutację i aktywację komórek immunologicznych, zaburzając integralność bariery nabłonkowej i przyczyniając się do dysbiozy mikrobiomu. Poprzez hamowanie sygnalizacji IL-4 i IL-13 za pośrednictwem ich wspólnego receptora, receptora IL-4 alfa, dupilumab skutecznie tłumi szlaki zapalne typu 2 leżące u podstaw zarówno AD, jak i AR. Podobne efekty dupilumabu na biomarkery zapalne typu 2 zaobserwowano w badaniach klinicznych w wielu chorobach atopowych i/lub alergicznych.

Zgodnie z wcześniejszymi badaniami i przeglądem systematycznym, nasze wyniki pokazują, że leczenie dupilumabem wiąże się ze znaczną poprawą zarówno objawów AD, jak i ogólnej jakości życia. EASI ocenia zakres choroby AD, biorąc pod uwagę rumień, stwardnienie/grudki, otarcia i zliszajowacenie. IGA jest ważnym wskaźnikiem dla badaczy klinicznych do oceny pacjentów z AD. Po 16 tygodniach leczenia dupilumabem, osoby reagujące na EASI-75 i IGA 0/1 znacznie się poprawiły.

Jakie ograniczenia i przyszłe kierunki badań?

Wskaźnik odpowiedzi EASI-75 zaobserwowany w naszym badaniu (88,5% redukcja) przewyższył wcześniej zgłaszany zakres 64%-75% w badaniach klinicznych skupiających się na AD, wykazując lepszą skuteczność kliniczną. Leczenie dupilumabem wiązało się również ze znacznym zwiększeniem odsetka pacjentów osiągających odpowiedź IGA (IGA 0/1). Świąd, jeden z najbardziej uciążliwych objawów u pacjentów z AD. Osiągnięcie wczesnej kontroli świądu jest kluczowym celem w leczeniu AD. W tym badaniu 85% pacjentów wykazało poprawę o ≥4 punkty w skali świądu NRS do 16 tygodnia, co było wyższe niż zgłaszane w grupie standardowej dawki początkowej i poprzednich badaniach klinicznych.

Leczenie dupilumabem doprowadziło do wyraźnego zmniejszenia objawów AR, co wykazano przez znaczne zmniejszenie wyników TNSS i VAS po 16 tygodniach. Korzyści z leczenia wykraczają poza samą poprawę objawów AD, wywierając inne znaczące efekty na życie pacjentów. Podobnie jak we wcześniejszych badaniach, nasze badanie wykazało, że objawy nosowe i jakość życia również znacznie korzystają z leczenia dupilumabem. Wcześniejsze badanie pokazało, że podawanie 300 mg dupilumabu co 2 tygodnie skutkowało zmniejszeniem wyników TNSS (średnio: 5,03) u pacjentów z AR. W przeciwieństwie do tego, nasze badanie wykazało przyspieszoną ulgę w objawach nosowych i bardziej wyraźne zmniejszenie wyniku TNSS (średnio: 4,1), sugerując zwiększoną skuteczność terapeutyczną. Te redukcje nasilenia mogą również przyczynić się do znacznej poprawy jakości życia zaobserwowanej w tym badaniu.

Jakość życia jest ważnym elementem w ocenie odpowiedzi na leczenie u pacjentów z AD. Wcześniej wykazano, że leczenie dupilumabem jest skuteczne w zapobieganiu zaostrzeniom AD i poprawie jakości życia u pacjentów z jednoczesną alergiczną astmą i przetrwałym AR. W tym badaniu wykorzystaliśmy DLQI do monitorowania wpływu AD na różne aspekty jakości życia, w tym codzienne czynności, relacje osobiste, objawy i uczucia, zajęcia rekreacyjne oraz wydajność w pracy i szkole. Ponadto używamy miniRQLQ do oceny wpływu AR w pięciu domenach: ograniczenia aktywności, problemy praktyczne i objawy nosa, objawy oczu i inne objawy. Nasze wyniki pokazały, że po leczeniu dupilumabem pacjenci doświadczyli znacznej poprawy jakości życia, o czym świadczy znaczny spadek wyników DLQI i miniRQLQ, zgodnie z poprzednimi badaniami klinicznymi.

Lepsze wyniki AD mogą odzwierciedlać synergistyczne efekty zarządzania chorobami współistniejącymi AR, ponieważ niekontrolowane zapalenie nosa pogarsza dysfunkcję bariery skórnej. Z kolei przyspieszona poprawa objawów nosowych może wynikać z systemowej modulacji szlaków Th2 przez dupilumab, które są wspólne dla obu chorób. Wykazano, że dupilumab stopniowo obniża poziom IgE, gdy jest stosowany jako monoterapia. Zgodnie z tym faktem, nasze dane sugerują silny wpływ dupilumabu na zmniejszenie poziomu alergenowo-specyficznego IgE, wspierając jego hamujący wpływ na sygnalizację IL-4/IL-13, co prowadzi do zmniejszenia produkcji IgE w surowicy i złagodzenia objawów alergicznych u uczulonych pacjentów. Obserwowane stopniowe tłumienie całkowitego poziomu IgE i eozynofilów może również przyczynić się do stopniowej poprawy jakości życia i objawów nosowych w ciągu 16 tygodni leczenia. Zgodnie z ustalonym mechanizmem działania dupilumabu, jego skuteczność u pacjentów z AD i współistniejącym AR towarzyszyła znacznemu zmniejszeniu zarówno całkowitego poziomu IgE w surowicy, jak i poziomu eozynofilów.

Badanie ma jednak pewne ograniczenia. Po pierwsze, ograniczona wielkość próby stanowiła wyzwanie dla analizy potencjalnego wpływu różnych czynników na skuteczność terapeutyczną dupilumabu w różnych podgrupach pacjentów. Po drugie, czas obserwacji wynosił tylko 16 tygodni, co może nie być wystarczające do potwierdzenia długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa dupilumabu. Wreszcie, do badania rekrutowano pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego AD, których stan nie był kontrolowany lekami miejscowymi, zgodnie z aktualnie zatwierdzonymi wskazaniami dla dupilumabu. W związku z tym wyniki mogą nie mieć zastosowania do szerszych populacji pacjentów z AD o różnym nasileniu, fenotypach lub chorobach współistniejących.

Pomimo tych ograniczeń, wyniki badania są obiecujące i sugerują, że dupilumab może być skuteczną opcją terapeutyczną dla pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego AD i współistniejącym AR. Jak zauważają autorzy badania: “Nasze wyniki wskazują, że monoterapia dupilumabem nie tylko skutecznie ukierunkowuje zarówno AD, jak i AR jako izolowane schorzenia, ale może również wywierać szerszy efekt terapeutyczny poprzez skoordynowaną modulację wielu współistniejących chorób zapalenia typu 2.”

Dalsze badania kliniczne z większą liczbą pacjentów i dłuższym okresem obserwacji są konieczne, aby potwierdzić te wstępne wyniki i określić długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo dupilumabu w tej populacji pacjentów. Jednak już teraz dupilumab jawi się jako obiecująca opcja terapeutyczna dla pacjentów z współistniejącym AD i AR, oferując możliwość jednoczesnego leczenia obu schorzeń za pomocą jednego leku.

Podsumowanie

Dupilumab jest przeciwciałem monoklonalnym wykazującym znaczącą skuteczność w leczeniu atopowego zapalenia skóry (AD) i alergicznego nieżytu nosa (AR). W badaniu obserwacyjnym przeprowadzonym na 26 pacjentach z umiarkowanym do ciężkiego AD i współistniejącym AR, po 16 tygodniach terapii wszyscy pacjenci osiągnęli EASI-50, 88,5% osiągnęło EASI-75, a 65,4% EASI-90. Zaobserwowano również znaczącą poprawę w zakresie objawów AR, z redukcją wyników TNSS z 7,6 do 4,1. Profil bezpieczeństwa leku był zadowalający, z TEAEs występującymi u 38,5% pacjentów. Lek wykazał skuteczność w redukcji poziomu IgE i eozynofilów oraz znacząco poprawił jakość życia pacjentów. Wyniki sugerują, że dupilumab może stanowić przełomowe rozwiązanie w jednoczesnym leczeniu AD i AR, oferując możliwość kontroli obu schorzeń przy pomocy jednego preparatu.