Atopowe zapalenie skóry a wybór terapii biologicznej w ciężkiej astmie

Czy atopowe zapalenie skóry zmienia strategię leczenia ciężkiej astmy?

Astma i atopowe zapalenie skóry to przewlekłe choroby zapalne często współistniejące u tych samych pacjentów, łączone wspólnymi mechanizmami patogenetycznymi związanymi z zapaleniem typu 2 (T2). Kluczowe cytokiny T2, takie jak interleukiny 4, 5 i 13, oraz alarminy nabłonkowe (TSLP, IL-33) napędzają proces zapalny w obu schorzeniach. Mimo wspólnej patofizjologii, skuteczność terapii biologicznych celujących w te same szlaki różni się między chorobami – przykładowo tralokinumab (anty-IL13) działa w atopowym zapaleniu skóry, ale okazał się nieskuteczny w astmie, podczas gdy tezepelumab (anty-TSLP) jest skuteczny w ciężkiej astmie, lecz ma ograniczoną efektywność w atopowym zapaleniu skóry.

Dupilumab – przeciwciało monoklonalne blokujące receptor dla IL-4 i IL-13 – jest obecnie jedynym lekiem biologicznym zatwierdzonym zarówno w ciężkiej astmie, jak i atopowym zapaleniu skóry. U pacjentów z astmą zmniejsza częstość zaostrzeń i umożliwia redukcję dawek doustnych kortykosteroidów, jednocześnie znacząco redukując nasilenie zmian skórnych w atopowym zapaleniu skóry. Pomimo wspólnego wskazania, brakuje jednak ustalonych wytycznych dotyczących jednoczesnego leczenia obu schorzeń, co prowadzi do niepewności w wyborze optymalnej terapii biologicznej.

Badacze z Uniwersytetu w Kopenhadze postanowili zbadać, jak często atopowe zapalenie skóry występuje u pacjentów z ciężką astmą wymagających leczenia biologicznego, jakie są cechy kliniczne tej grupy chorych oraz w jaki sposób obecność atopowego zapalenia skóry wpływa na rzeczywiste wzorce przepisywania leków biologicznych w praktyce klinicznej.

Jak przeprowadzono analizę duńskiego rejestru pacjentów?

Badanie wykorzystało dane z Duńskiego Rejestru Ciężkiej Astmy (DSAR) – ogólnokrajowej, kompletnej grupy pacjentów z ciężką astmą leczonych biologikami w Danii. DSAR gromadzi informacje o wszystkich pacjentach rozpoczynających terapię biologiczną, rejestrując dane w momencie rozpoczęcia leczenia, po 4 miesiącach, po 12 miesiącach, a następnie corocznie. Rejestr zawiera szczegółowe informacje o funkcji płuc, biomarkerach, wynikach zgłaszanych przez pacjentów (PROMs), lekach przeciwastmatycznych oraz danych demograficznych.

Do analizy włączono wszystkich pacjentów nieotrzymujących wcześniej biologików, którzy rozpoczęli terapię biologiczną z powodu ciężkiej astmy między 1 stycznia 2016 a 31 stycznia 2024 roku. W Danii kryteria rozpoczęcia leczenia biologicznego obejmują nawracające zaostrzenia (≥2 w ciągu ostatnich 12 miesięcy) lub potrzebę stosowania doustnych kortykosteroidów przez więcej niż 50% czasu, mimo wysokich dawek wziewnych kortykosteroidów (ICS) zgodnie z definicją ERS/ATS, w połączeniu z drugim lekiem kontrolującym. Dodatkowo pacjenci powinni wykazywać cechy istotnego zapalenia T2 specyficzne dla poszczególnych biologików.

Diagnoza współistniejącego atopowego zapalenia skóry została uzyskana z DSAR, gdzie jest zgłaszana przez lekarza w momencie rozpoczęcia terapii. Pacjenci zostali podzieleni według statusu atopowego zapalenia skóry i porównano ich cechy wyjściowe oraz wzorce leczenia. Szczególną uwagę zwrócono na okres przed i po 1 stycznia 2020 roku, kiedy dupilumab stał się dostępny w leczeniu ciężkiej astmy w Danii.

Jaki profil kliniczny mają pacjenci z obydwoma schorzeniami?

Spośród 1137 pacjentów rozpoczynających po raz pierwszy leczenie biologiczne z powodu ciężkiej astmy, 192 osoby (17%) miały współistniejące atopowe zapalenie skóry. Po wprowadzeniu dupilumabu do leczenia astmy (po 1 stycznia 2020) terapię rozpoczęło 640 pacjentów (56% całej grupy).

Pacjenci z ciężką astmą i współistniejącym atopowym zapaleniem skóry różnili się istotnie od pozostałych chorych w wielu parametrach klinicznych. Byli znacząco młodsi (średnio 49 vs 56 lat, p<0,001), mimo że chorowali na astmę dłużej (28 vs 21 lat, p<0,001). Aż 58% pacjentów z atopowym zapaleniem skóry miało debiut astmy w dzieciństwie (przed 18. rokiem życia), w porównaniu do tylko 28% w grupie bez atopowego zapalenia skóry (p<0,0001). Mniejszy odsetek pacjentów z atopowym zapaleniem skóry miał wywiad palenia tytoniu (38% vs 48%, p=0,02).

Charakterystyczną cechą pacjentów z współistniejącym atopowym zapaleniem skóry był wyraźnie alergiczny fenotyp astmy. Znacznie więcej z nich wykazywało uczulenie alergiczne (76% vs 48%, p<0,0001) oraz miało rozpoznany alergiczny nieżyt nosa (81% vs 47%, p<0,001). Większy odsetek chorych miał również przewlekłe zapalenie zatok (69% vs 58%, p=0,004), choć częstość występowania polipów nosa była podobna w obu grupach. Co interesujące, w tej grupie pacjentów częściej występowała także alergiczna aspergiloza oskrzelowo-płucna (ABPA) – 7% vs 3% (p=0,01).

Jak różnią się profile biomarkerów u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry?

Analiza biomarkerów ujawniła istotne różnice między pacjentami z ciężką astmą z współistniejącym atopowym zapaleniem skóry a pozostałymi chorymi. Więcej pacjentów z atopowym zapaleniem skóry miało podwyższone stężenia całkowitego IgE (≥150 IU/mL: 58% vs 46%, p=0,02), przy czym mediana stężenia IgE była znacząco wyższa (224 vs 128 IU/mL, p=0,007). Jest to zgodne z wiedzą o atopowym zapaleniu skóry, gdzie podwyższone IgE koreluje z ciężkością choroby.

Zaskakujące było natomiast odkrycie, że u pacjentów z współistniejącym atopowym zapaleniem skóry obserwowano niższe wartości FeNO (frakcja tlenku azotu w powietrzu wydechowym) w porównaniu do pacjentów bez tego schorzenia – mediana 24 vs 32 ppb (p=0,002). Mniejszy odsetek pacjentów z atopowym zapaleniem skóry miał podwyższone wartości FeNO (49% vs 60%, p=0,03). To odkrycie jest szczególnie interesujące, ponieważ FeNO jest uważany za biomarker aktywności IL-13, a można by się spodziewać, że pacjenci z atopowym zapaleniem skóry będą mieli wyższe, a nie niższe wartości tego parametru.

Badacze sugerują kilka możliwych wyjaśnień tego zjawiska. Może to wynikać z nasycenia szlaku IL-13 u tych pacjentów lub wskazywać na różnice w aktywacji nabłonka w zależności od statusu atopowego zapalenia skóry. Stężenia eozynofilów we krwi były podobne w obu grupach, co potwierdza, że główne różnice dotyczą szlaków związanych z IgE i FeNO.

Parametry funkcji płuc, wynik kwestionariusza kontroli astmy (ACQ) oraz liczba zaostrzeń przed rozpoczęciem terapii biologicznej były podobne w obu grupach, co wskazuje na porównywalną ciężkość astmy niezależnie od obecności atopowego zapalenia skóry.

Jak obecność atopowego zapalenia skóry wpływa na wybór leku biologicznego?

Wzorce przepisywania leków biologicznych różniły się znacząco między pacjentami z współistniejącym atopowym zapaleniem skóry a pozostałymi chorymi, zarówno przed, jak i po wprowadzeniu dupilumabu do leczenia ciężkiej astmy w Danii.

Przed dostępnością dupilumabu (przed 1 stycznia 2020), pacjenci z atopowym zapaleniem skóry znacznie częściej otrzymywali omalizumab jako lek pierwszego rzutu (29% vs 16%, p=0,01). Omalizumab – przeciwciało anty-IgE – był wówczas jedynym biologikiem celującym w szlak alergiczny, co odpowiadało alergicznemu fenotypowi tych pacjentów. Mimo to, mepolizumab (anty-IL5) pozostawał najczęściej przepisywanym lekiem pierwszego rzutu w obu grupach.

Po wprowadzeniu dupilumabu sytuacja uległa dramatycznej zmianie. Dupilumab stał się najczęściej przepisywanym lekiem pierwszego rzutu u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry – otrzymało go 51% chorych z tym schorzeniem, w porównaniu do tylko 34% pacjentów bez atopowego zapalenia skóry. U pacjentów bez atopowego zapalenia skóry leki anty-IL5 (mepolizumab, benralizumab, reslizumab) pozostały terapią pierwszego wyboru w 59% przypadków, podczas gdy u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry były przepisywane jako leki pierwszego rzutu tylko w 35% przypadków.

Nawet po wprowadzeniu dupilumabu, pacjenci z atopowym zapaleniem skóry nadal częściej otrzymywali omalizumab jako lek pierwszego rzutu niż pacjenci bez tego schorzenia (11% vs 3%, p<0,0001), co potwierdza znaczenie alergicznego fenotypu w decyzjach terapeutycznych.

Dlaczego pacjenci z atopowym zapaleniem skóry częściej zmieniają lek biologiczny?

Pacjenci z współistniejącym atopowym zapaleniem skóry znacznie częściej zmieniali lek biologiczny podczas całego okresu obserwacji w porównaniu do pacjentów bez tego schorzenia – 71 osób (37%) vs 184 osoby (21%). W modelu regresji logistycznej skorygowanym o wiek i płeć, iloraz szans dla zmiany leku wynosił 3,02 (przedział ufności 1,62-5,73, p<0,001) u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry.

Analiza wzorców zmian leków po wprowadzeniu dupilumabu pokazała, że dupilumab był najczęściej wybieranym drugim lekiem, niezależnie od statusu atopowego zapalenia skóry. To może sugerować, że decyzja o zmianie leku u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry mogła być motywowana nie tylko nieoptymalną kontrolą astmy, ale również niedostatecznym opanowaniem objawów skórnych. Niestety, rejestr DSAR nie zawiera danych o nasileniu atopowego zapalenia skóry, co uniemożliwia potwierdzenie tej hipotezy.

Warto zauważyć, że w praktyce klinicznej zmiana leku biologicznego może wynikać z wielu przyczyn: braku skuteczności, działań niepożądanych, preferencji pacjenta czy pojawienia się nowych opcji terapeutycznych. W przypadku pacjentów z obydwoma schorzeniami, konieczność uwzględnienia zarówno kontroli astmy, jak i stanu skóry, może dodatkowo komplikować decyzje terapeutyczne.

Które biomarkery decydują o wyborze dupilumabu?

Badacze przeanalizowali, jak profile biomarkerów wpływały na decyzję o przepisaniu dupilumabu jako leku pierwszego rzutu u pacjentów rozpoczynających terapię po 1 stycznia 2020 roku, kiedy dupilumab stał się dostępny w leczeniu ciężkiej astmy. Wyniki ujawniły istotne różnice między pacjentami z współistniejącym atopowym zapaleniem skóry a pozostałymi chorymi.

U pacjentów bez atopowego zapalenia skóry, podwyższone wartości FeNO (≥25 ppb) były głównym czynnikiem decydującym o przepisaniu dupilumabu jako leku pierwszego rzutu (OR 1,76, przedział ufności 1,06-2,99, p=0,03). Jest to zgodne z rolą FeNO jako predyktora odpowiedzi terapeutycznej na dupilumab w astmie, wykazaną w badaniach klinicznych. Ani podwyższone stężenie IgE, ani liczba eozynofilów we krwi nie wpływały na wybór dupilumabu w tej grupie pacjentów.

U pacjentów z atopowym zapaleniem skóry sytuacja była odwrotna. Podwyższone wartości FeNO nie miały znaczenia w wyborze dupilumabu (OR 1,06, p=0,92). Natomiast pacjenci z podwyższonym stężeniem całkowitego IgE (≥150 IU/mL) mieli prawie 9-krotnie większe prawdopodobieństwo otrzymania dupilumabu jako leku pierwszego rzutu (OR 8,77, przedział ufności 2,96-29,7, p<0,001).

To odkrycie wskazuje, że lekarze przepisujący leki biologiczne w ciężkiej astmie uwzględniają ciężkość współistniejącego atopowego zapalenia skóry w swoich decyzjach terapeutycznych. Podwyższone stężenie IgE, będące markerem nasilenia atopowego zapalenia skóry, staje się kluczowym czynnikiem skłaniającym do wyboru dupilumabu – jedynego biologiku zatwierdzonego w obu schorzeniach.

Czy dupilumab jest równie skuteczny jak inne biologiki w astmie?

Badacze porównali skuteczność dupilumabu z innymi lekami biologicznymi w zakresie wyników związanych z astmą po 12 miesiącach leczenia w podgrupie pacjentów z współistniejącym atopowym zapaleniem skóry. Analiza objęła 48 pacjentów leczonych dupilumabem i 126 pacjentów otrzymujących inne biologiki.

Wszystkie grupy pacjentów wykazały podobną poprawę w parametrach klinicznych związanych z astmą. Liczba zaostrzeń w ciągu ostatnich 12 miesięcy zmniejszyła się istotnie w obu grupach: z 3,63 do 0,70 u pacjentów na dupilumabie (p<0,0001) oraz z 2,69 do 0,56 u pacjentów na innych biologikach (p<0,0001). Wynik kwestionariusza ACQ (Asthma Control Questionnaire) poprawił się o 1,22 punktu w grupie dupilumabu i o 0,95 punktu w grupie innych biologików, przy braku istotnej różnicy między grupami.

Odsetek pacjentów osiągających dobrą kontrolę astmy (ACQ ≤1,5) wzrósł z 18% do 60% w grupie dupilumabu (p<0,001) oraz z 24% do 51% w grupie innych biologików (p<0,01). Funkcja płuc (FEV1) poprawiła się istotnie u pacjentów na innych biologikach (p<0,0001), podczas gdy w grupie dupilumabu trend był podobny, ale nie osiągnął istotności statystycznej (p=0,48).

Obserwowano przewidywalne różnice w zakresie wpływu na biomarkery. Pacjenci leczeni innymi biologikami (głównie anty-IL5) doświadczyli znaczącego zmniejszenia liczby eozynofilów we krwi (p<0,0001), czego nie obserwowano w grupie dupilumabu (p=0,41). Z kolei pacjenci na dupilumabie wykazali istotne zmniejszenie stężenia całkowitego IgE (mediana z 325 do 68 IU/mL, p=0,001), czego nie obserwowano w grupie innych biologików (p=0,61). Wartości FeNO zmniejszyły się istotnie w grupie dupilumabu (p=0,0009), ale nie w grupie innych biologików (p=0,12).

Te wyniki wskazują, że w podgrupie pacjentów z ciężką astmą i współistniejącym atopowym zapaleniem skóry, dupilumab jest równie skuteczny jak inne biologiki w zakresie kontroli astmy. Nie ma więc dodatkowej korzyści w przepisywaniu dupilumabu wyłącznie z powodu astmy u tych pacjentów – jednak potencjalna korzyść może wynikać z jednoczesnego leczenia objawów skórnych, czego nie można było ocenić w ramach tego badania.

Co oznaczają te wyniki dla praktyki klinicznej?

Badanie duńskich naukowców dostarcza ważnych informacji o rzeczywistej praktyce klinicznej w leczeniu pacjentów z ciężką astmą i współistniejącym atopowym zapaleniem skóry. Pokazuje, że niemal co piąty pacjent rozpoczynający terapię biologiczną z powodu ciężkiej astmy ma również atopowe zapalenie skóry, a ci pacjenci stanowią odrębny fenotyp charakteryzujący się wczesnym początkiem choroby i wyraźnie alergicznym profilem.

Kluczowym odkryciem jest to, że lekarze w praktyce klinicznej rzeczywiście uwzględniają obecność atopowego zapalenia skóry przy wyborze terapii biologicznej w ciężkiej astmie. Po wprowadzeniu dupilumabu stał się on lekiem pierwszego wyboru u połowy pacjentów z obydwoma schorzeniami, a podwyższone stężenie IgE – marker nasilenia atopowego zapalenia skóry – okazało się głównym czynnikiem decydującym o tym wyborze. To wskazuje na pragmatyczne podejście klinicystów, którzy starają się jednym lekiem leczyć obie choroby zależne od zapalenia T2, mimo braku formalnych wytycznych.

Badanie podkreśla potrzebę zintegrowanego, wielodyscyplinarnego podejścia do pacjentów z wieloma schorzeniami zapalnymi typu 2. Ścisła współpraca między pulmonologami i dermatologami może znacząco poprawić wyniki leczenia. Niezbędne jest również opracowanie ustrukturyzowanych wytycznych wspierających wybór leku biologicznego u pacjentów z wieloma chorobami zależnymi od zapalenia T2 oraz dalsze badania nad dodatkowymi efektami terapii biologicznych na współistniejące schorzenia atopowe.