Czym jest eozynofilowe zapalenie przełyku i jakie wyzwania stawia leczenie?
Eozynofilowe zapalenie przełyku (EoE) jest przewlekłą, postępującą chorobą charakteryzującą się eozynofilią przełyku i objawami związanymi z dysfunkcją przełyku, o rosnącej częstości występowania i rozpowszechnieniu. EoE jest napędzane przez zapalenie typu 2, specyficzną odpowiedź immunologiczną obejmującą sygnalizację profibrogenną i homeostatyczną za pośrednictwem kluczowych cytokin typu 2, takich jak interleukina (IL)-4, IL-5, IL-13 i IL-33, oraz działanie aktywowanych komórek tucznych, bazofili, eozynofili i makrofagów profibrogennych. Nieleczone, przewlekłe niekontrolowane zapalenie typu 2 przyczynia się do patologicznego włóknienia i przebudowy nabłonka, prowadząc do rozwoju fenotypu fibrostenotycznego EoE. Fibrostenoza powoduje kliniczne manifestacje i powikłania EoE, w tym dysfagię, zwężenia i impakcje pokarmowe, które mogą znacząco wpływać na jakość życia pacjentów.
Wytyczne kliniczne dla EoE zalecają interwencję w postaci empirycznej diety eliminacyjnej i/lub terapii farmakologicznych, takich jak połykane miejscowe kortykosteroidy (STC), inhibitory pompy protonowej (PPI) i leki biologiczne. Chociaż są one w stanie wywołać remisję histologiczną u części pacjentów z EoE, utrata odpowiedzi i nawrót są powszechne w przypadku leków z grupy PPI i STC. Dupilumab, w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne blokujące wspólny komponent receptora dla IL-4 i IL-13, został zatwierdzony w USA i UE do leczenia pacjentów z EoE w wieku ≥1 roku, ważących ≥15 kg. Wytyczne dotyczące stosowania dupilumabu w EoE, szczególnie u pacjentów z chorobą oporną na PPI, opierają się na wynikach kluczowych badań fazy III LIBERTY EoE TREET i EoE KIDS, które wykazują poprawę cech histologicznych, objawowych i endoskopowych. Po osiągnięciu kontroli podstawowego stanu zapalnego przez leczenie EoE, terapia podtrzymująca powinna być kontynuowana, aby zapobiec nawrotom. W trakcie leczenia, oprócz określania odpowiedzi objawowej pacjenta, wymagane jest ciągłe monitorowanie endoskopowe i histologiczne oparte na biopsji, aby zapewnić skuteczne zarządzanie eozynofilowym zapaleniem błony śluzowej.
Wykrywanie zwężeń przełyku w EoE może być trudne za pomocą endoskopii. Chociaż zwężenie przełyku jest oczywiste, gdy światło przełyku jest zwężone i przejście standardowego endoskopu jest trudniejsze, endoskopia jest mniej czuła niż inne narzędzia do dokładnej oceny średnicy przełyku. Endoluminal functional lumen imaging probe (EndoFLIP) jest czułą metodą, która może być stosowana do oceny zmian fibrostenotycznych w EoE i do ilościowej oceny plateau rozszerzalności przełyku. Definiowane jako najwęższa średnica wzdłuż przełyku, która wykazuje opór wobec rozszerzania, plateau rozszerzalności przełyku zapewnia ilościową ocenę przebudowy przełyku i wykazano, że jest znacznie upośledzone u pacjentów z EoE.
Istnieją ograniczone dane na temat skuteczności terapii w zapobieganiu włóknistej przebudowie przełyku w EoE. W badaniu fazy II, w porównaniu z placebo, dupilumab był związany ze zwiększoną rozszerzalnością przełyku w 12 tygodniu, mierzoną przez EndoFLIP w eksploracyjnym punkcie końcowym. Istnieje jednak potrzeba większej ilości danych, aby określić skuteczność dupilumabu w zmniejszaniu stanu zapalnego oraz zapobieganiu i/lub redukcji fibrostenozy w dłuższych okresach leczenia. Badanie REMOdeling with Dupilumab in Eosinophilic esophagitis Long-term (REMODEL) ma na celu ocenę długoterminowej skuteczności dupilumabu, w tym jego wpływu na funkcję i przebudowę przełyku, u dorosłych pacjentów z EoE. Głównym celem badania REMODEL jest ocena skuteczności dupilumabu w poprawie plateau rozszerzalności przełyku. Cele drugorzędowe badania obejmują określenie długoterminowego wpływu dupilumabu na funkcję przełyku oraz cechy histologiczne, endoskopowe i molekularne EoE.
Kluczowe aspekty badania REMODEL:
- Międzynarodowe badanie fazy IV oceniające długoterminową skuteczność dupilumabu w leczeniu EoE
- 69 dorosłych pacjentów z aktywną postacią choroby
- Czas trwania: 128 tygodni (24 tygodnie fazy randomizowanej + faza przedłużona)
- Wykorzystanie zaawansowanych metod diagnostycznych (EndoFLIP, EoE-EREFS, biopsje)
- Pierwszorzędowy punkt końcowy: zmiana rozszerzalności przełyku w 24 tygodniu
Jak zaprojektowano badanie REMODEL i jakie metody diagnostyczne stosowano?
REMODEL jest wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem fazy IV z długoterminowym otwartym przedłużeniem, które zostało przeprowadzone w 30 ośrodkach w Brazylii, Kanadzie, Izraelu, Szwajcarii i USA. Dorośli pacjenci kwalifikowali się do udziału, jeśli mieli endoskopowo i histologicznie aktywne EoE z objawami dysfagii podczas badania przesiewowego. Kluczowe kryteria kwalifikacyjne obejmowały: wiek ≥18 lat, udokumentowaną diagnozę EoE poprzez biopsję endoskopową przed badaniem przesiewowym, wykazaną przez naciek eozynofilowy śródnabłonkowy (szczytowa liczba komórek ≥15 eos/hpf) z co najmniej jednego regionu przełyku, oraz wyjściowe biopsje endoskopowe z wykazaniem w centralnym odczycie nacieków eozynofilowych śródnabłonkowych w co najmniej dwóch z trzech biopsjonowanych regionów przełyku (proksymalny, środkowy lub dystalny).
Badanie było poprzedzone okresem przesiewowym trwającym do 12 tygodni, podczas którego rejestrowano charakterystykę wyjściową, taką jak dane demograficzne pacjentów, historię medyczną, w tym obecne i/lub historyczne leczenie i istniejące choroby współistniejące, oraz biomarkery molekularne. Po badaniu przesiewowym, kwalifikujący się pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej dupilumab lub odpowiadające mu placebo przez 24 tygodnie. Ukryta randomizacja leczenia była stratyfikowana według historii dylatacji i przeprowadzona centralnie przy użyciu interaktywnej technologii odpowiedzi.
Przez pierwsze 24 tygodnie pacjenci będą losowo przydzieleni do grupy otrzymującej dupilumab 300 mg raz w tygodniu (qw), odpowiadający dawkowaniu dupilumabu zatwierdzonemu przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków u dorosłych z EoE, lub placebo. W okresie otwartym wszyscy pacjenci będą otrzymywać dupilumab 300 mg qw. Dupilumab 300 mg i placebo będą dostarczane w identycznie dopasowanych, 2 ml napełnionych fabrycznie strzykawkach i będą podawane w postaci iniekcji podskórnych, które po odpowiednim przeszkoleniu mogą być podawane przez pacjenta w domu. Przestrzeganie leczenia przez pacjentów będzie monitorowane podczas badania przez badaczy ośrodka.
Oceny wyjściowe są wykonywane w 1. dniu badania lub, w przypadku pomiarów uzyskanych za pomocą endoskopii, wykonywane podczas badania przesiewowego i do 21 dni przed rozpoczęciem badania. Pierwszorzędowym celem i punktem końcowym badania będzie ocena bezwzględnej zmiany od wartości wyjściowej do plateau rozszerzalności przełyku mierzonego przez EndoFLIP w 24 tygodniu. Celem drugorzędowym będzie ocena długoterminowych efektów dupilumabu na funkcję przełyku poprzez pomiar procentowej zmiany od wartości wyjściowej do plateau rozszerzalności przełyku mierzonego przez EndoFLIP w 24 tygodniu (kluczowy drugorzędowy punkt końcowy) oraz bezwzględnej i względnej zmiany od wartości wyjściowej do plateau rozszerzalności przełyku w tygodniach 76 i 128. Dodatkowe cele drugorzędowe będą polegać na ocenie długoterminowych efektów dupilumabu na cechy histologiczne, endoskopowe i molekularne EoE, mierząc punkty końcowe w tygodniach 24, 76 i 128. Długoterminowe bezpieczeństwo dupilumabu w leczeniu EoE również będzie oceniane jako cel drugorzędowy. Incydenty zdarzeń niepożądanych specjalnego zainteresowania, poważnych zdarzeń niepożądanych i zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem będą monitorowane przez cały okres badania.
Podczas endoskopii rozszerzalność przełyku będzie oceniana przy użyciu EndoFLIP 3.0 (Medtronic, Minneapolis, MN, USA) zarówno przez odczyt lokalny, jak i centralny; odczyt centralny będzie wykorzystywany do danych końcowych. Urządzenie EndoFLIP to procedura oparta na cewniku, która mierzy pole przekroju poprzecznego w wielu miejscach wzdłuż przełyku z jednoczesnym rejestrowaniem ciśnienia wewnątrzświatłowego podczas objętościowego rozszerzania przełyku. Analizy związków między polem przekroju poprzecznego a ciśnieniem przełyku pozwalają na określenie podatności przełyku, a także plateau rozszerzalności, definiowanego tutaj jako najwęższa średnica światła przełyku, która nie rozszerza się mimo zwiększających się pomiarów wewnątrzbalonowych. Urządzenie składa się z 240 mm długiego, 3 mm średnicy zewnętrznej cewnika, z 16 cm balonem zamontowanym na dystalnym końcu (EF-322N; Medtronic). Cewnik wewnątrz balonu zawiera 16 sparowanych elektrod planimetrycznych impedancyjnych rozmieszczonych w odstępach co 1 cm. Balon jest wypełniany przewodzącym płynem za pomocą 80 ml strzykawki, a pomiary seryjne są wykonywane, zaczynając od 30 ml, z 10 ml krokami do 40 ml, 50 ml, 60 ml i ostatecznie do maksymalnego wypełnienia 70 ml. Rozszerzalność przełyku jest obliczana na podstawie jednoczesnego pomiaru ciśnienia wewnątrz balonu przez przetwornik stałoprądowy. Pomiary EndoFLIP do obliczenia plateau rozszerzalności przełyku będą wykonywane tylko w dystalnym regionie przełyku.
Dodatkowe cechy endoskopowe EoE będą oceniane przy użyciu EoE-Endoscopic Reference Score (EoE-EREFS), zwalidowanego systemu oceny, który ocenia cechy zapalne i remodelujące EoE przy użyciu ogólnej oceny i ocen dla każdej indywidualnej cechy (obrzęk, pierścienie, wysięki, bruzdy i zwężenia). EoE-EREFS będzie wykonywany zarówno przez badaczy przeprowadzających endoskopię, jak i scentralizowane centrum odczytu przy użyciu obrazowania endoskopowego. Proksymalne i dystalne regiony przełyku będą oceniane oddzielnie (zakres 0-9) przy użyciu EoE-EREFS, a ogólna ocena obliczana z sumy obu regionów (zakres 0-18). Podczas endoskopii impedancja nabłonkowa przełyku będzie mierzona przy użyciu analizy impedancji śluzówkowej (MiVu; Diversatek Healthcare, Milwaukee, WI, USA), która zapewnia ocenę integralności nabłonka i funkcji bariery przełyku w czasie rzeczywistym, ilościowo.
Łącznie 12 biopsji szczypczyków śluzówki zostanie pobranych podczas endoskopii, z trzech regionów przełyku: cztery proksymalne, cztery środkowe i cztery dystalne. Trzy próbki z każdego regionu zostaną wykorzystane do badań histologicznych i innych analiz tkanki, w tym między innymi immunohistochemii, hybrydyzacji RNA in situ, sekwencjonowania RNA i analizy przestrzennej transkryptomicznej/proteomicznej. Wszelkie pozostałe próbki tkanki zostaną zdeponowane w banku. Próbki biopsji będą przetwarzane lokalnie i wysyłane do centralnego laboratorium (Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, Cincinnati, OH, USA) w celu oceny szczytowych liczb eozynofili na pole o dużej mocy, analiz biomarkerów przestrzennych (transkryptomicznych i proteomicznych), analizy sekwencjonowania masowego RNA i nasilenia histologicznego przy użyciu systemu oceny histologii EoE, zwalidowanego systemu oceny używanego do pomiaru nasilenia (stopnia) i zakresu (stadium) cech histopatologicznych w EoE.
Wpływ choroby na związaną ze zdrowiem jakość życia pacjenta będzie oceniany za pomocą kwestionariusza jakości życia dorosłych z EoE, zwalidowanego i specyficznego dla EoE narzędzia raportowanego przez pacjenta, które ocenia wpływ choroby na kilka domen, w tym funkcjonowanie społeczne i emocjonalne oraz codzienne doświadczenia życiowe. Zmiany w lęku i depresji doświadczanych przez pacjentów będą oceniane za pomocą Szpitalnej Skali Lęku i Depresji, zwalidowanego narzędzia PRO szeroko stosowanego w wielu chorobach do badania przesiewowego objawów specyficznych dla lęku i depresji, niezależnie od stanu chorobowego.
REMODEL będzie prowadzony zgodnie z (i) konsensusowymi zasadami etycznymi wywodzącymi się z międzynarodowych wytycznych, w tym Deklaracji Helsińskiej i odpowiednich poprawek oraz międzynarodowych wytycznych etycznych Rady Międzynarodowych Organizacji Nauk Medycznych, oraz (ii) obowiązującymi wymogami regulacyjnymi zgodnie z wytycznymi Międzynarodowej Rady ds. Harmonizacji Dobrej Praktyki Klinicznej E6 (R2). Protokół i inne istotne dokumenty zostały przedłożone do przeglądu przez instytucjonalną komisję rewizyjną (IRB) i zostały zatwierdzone przed rozpoczęciem badania. Wszelkie istotne poprawki do protokołu będą wymagały zatwierdzenia przez urząd zdrowia i IRB/niezależną komisję etyczną (IEC) przed wdrożeniem, z wyjątkiem zmian niezbędnych do wyeliminowania bezpośredniego zagrożenia dla pacjentów biorących udział w badaniu.
Podczas rekrutacji pacjenci byli informowani, że ich udział jest dobrowolny i byli zobowiązani do podpisania oświadczenia o świadomej zgodzie, które spełnia wymagania 21 Kodeksu Przepisów Federalnych 50, przepisów lokalnych, wytycznych Międzynarodowej Rady ds. Harmonizacji, przepisów dotyczących prywatności i ochrony danych oraz wymagań IRB/IEC i/lub centrum badawczego. Formularz świadomej zgody zawiera dwie oddzielne sekcje, z których każda podlega niezależnej zgodzie, które dotyczą wykorzystania danych i/lub próbek pacjentów do przyszłych badań. Pisemna zgoda została uzyskana przez badacza lub upoważnionego przedstawiciela. Dane będą gromadzone i przechowywane zgodnie z Ogólnym Rozporządzeniem o Ochronie Danych i wszelkimi innymi obowiązującymi przepisami o ochronie danych.
Znaczenie kliniczne badania:
- Potencjalna zmiana paradygmatu leczenia EoE – od kontroli objawów do modyfikacji przebiegu choroby
- Kompleksowa ocena wpływu leczenia na:
– funkcję i przebudowę przełyku
– zmiany histologiczne i molekularne
– jakość życia pacjentów
– aspekty psychologiczne (lęk i depresja) - Standardyzacja użycia EndoFLIP w monitorowaniu pacjentów z EoE
Jakie są kluczowe wyniki oraz znaczenie monitorowania funkcji przełyku?
Badanie zrekrutowało 69 dorosłych mężczyzn i kobiet z aktywnym EoE. Zakładając 10% współczynnik rezygnacji do 24 tygodnia, ta wielkość próby zapewni 90% mocy z 0,05 dwustronnym poziomem istotności do wykrycia różnicy w leczeniu (odchylenie standardowe) wynoszącej 2,3 (2,42) mm w rozszerzalności przełyku między grupami dupilumabu i placebo. Ta konstrukcja opiera się na konserwatywnej prognozie potencjalnego efektu leczenia, z mocą do wykrycia wartości mniejszej niż ta obserwowana w badaniu fazy II. Wartości wyjściowe są definiowane jako ostatnia dostępna wartość przed pierwszą dawką zaślepionego leku badanego. Pierwszorzędowy punkt końcowy będzie porównywany między grupami dupilumabu i placebo przy użyciu modelu analizy kowariancji, z historią leczenia dylatacją i pomiarami wyjściowymi EndoFLIP jako kowariantami. W przypadku pacjentów, którzy poddają się leczeniu ratunkowemu EoE, dane zebrane po leczeniu ratunkowym będą ustawione jako brakujące i imputowane metodą wielokrotnej imputacji. W przypadku pacjentów, którzy przerywają stosowanie leku badanego bez leczenia ratunkowego, dane zebrane po przerwaniu leczenia zostaną włączone do analizy.
REMODEL ma na celu wykorzystanie wyników z poprzednich badań dupilumabu dotyczących EoE, dostarczając długoterminowych danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa dupilumabu w poprawie cech histologicznych, endoskopowych i molekularnych EoE. Ponadto, pierwszorzędowy punkt końcowy REMODEL jest nowatorski i oceni wpływ dupilumabu na progresję fibrostenotyczną i przebudowę przełyku u pacjentów z EoE, badając potencjał długoterminowej modyfikacji choroby EoE za pomocą dupilumabu. Badanie może również zwiększyć nasze zrozumienie ról IL-4 i IL-13 w progresji fibrostenotycznej EoE i dostarczyć cennych informacji na temat lęku i depresji doświadczanych przez pacjentów z EoE.
EndoFLIP nie jest często stosowany w praktyce klinicznej, dlatego standaryzacja procedury u pacjentów z EoE nie jest dobrze ustalona. REMODEL może dostarczyć dowodów, które pomogą standaryzować ten proces i wspierać stosowanie EndoFLIP do monitorowania pacjentów, szczególnie tych z chorobą fibrostenotyczną. Włóknista przebudowa w EoE prawdopodobnie postępuje przez znaczne okresy czasu, a dane obserwacyjne wskazują, że zwiększona czas trwania EoE jest bezpośrednio skorelowana z fenotypem fibrostenotycznym. Klinicznie znacząca fibrostenoza może zatem trwać dłużej niż czas trwania badania, ograniczając potencjalne wnioski dotyczące modyfikacji choroby. Ponadto, określenie dysfagii jako kryterium kwalifikacyjnego ogranicza populację badania do pacjentów, którzy prawdopodobnie mają już ustaloną chorobę fibrostenotyczną. Chociaż ta populacja prawdopodobnie odniesie korzyści z leczenia, może to wykluczyć ocenę dupilumabu w zapobieganiu początkowym etapom progresji fibrostenotycznej.
Dane zebrane podczas przedłużonego okresu leczenia mogą być pod wpływem uprzedzeń związanych z otwartą etykietą, szczególnie w przypadku PRO. Jednakże dowody sugerują, że potencjał uprzedzeń nie powinien uniemożliwiać interpretacji potencjalnie znaczących efektów leczenia.
Fibrogeneza w przełyku jest złożonym procesem, który obejmuje wiele typów komórek i czynników wzrostu. Badania wykazały, że cytokiny typu 2, takie jak IL-4 i IL-13, mogą bezpośrednio aktywować fibroblasty i myofibroblasty, prowadząc do zwiększonej produkcji składników macierzy pozakomórkowej, w tym kolagenu. Ponadto, te cytokiny mogą indukować ekspresję transformującego czynnika wzrostu beta (TGF-β), kluczowego czynnika profibrogennego, który dalej napędza procesy włóknienia. Poprzez blokowanie IL-4 i IL-13, dupilumab może potencjalnie przerwać ten kaskadowy proces, zmniejszając zarówno bezpośrednie, jak i pośrednie drogi prowadzące do fibrozy przełyku.
Badanie REMODEL oferuje unikalną możliwość zbadania korelacji między biomarkerami molekularnymi a klinicznymi miarami funkcji przełyku. Na przykład, zmiany w ekspresji genów związanych z włóknieniem, takich jak kolagen typu I i III, fibronektyna, czy metaloproteinazy macierzy, mogą być analizowane w kontekście zmian w rozszerzalności przełyku mierzonej przez EndoFLIP. Takie analizy mogą pomóc w identyfikacji kluczowych szlaków molekularnych zaangażowanych w procesy przebudowy przełyku i potencjalnie doprowadzić do opracowania nowych, ukierunkowanych terapii.
Co oznaczają wyniki dla praktyki klinicznej i przyszłych badań?
Implikacje kliniczne wyników badania REMODEL mogą być znaczące. Jeśli dupilumab okaże się skuteczny w zapobieganiu lub odwracaniu fibrozy przełyku, może to zmienić paradygmat leczenia EoE z podejścia skoncentrowanego głównie na kontroli objawów i zapalenia na podejście ukierunkowane na modyfikację przebiegu choroby. Może to prowadzić do wcześniejszej interwencji u pacjentów z nowo zdiagnozowanym EoE, zanim dojdzie do znaczącej przebudowy przełyku, potencjalnie zapobiegając rozwojowi powikłań związanych z fibrostenozą, takich jak impakcje pokarmowe czy potrzeba dylatacji.
Kolejnym ważnym aspektem badania REMODEL jest ocena wpływu leczenia na jakość życia pacjentów. EoE może znacząco wpływać na codzienne funkcjonowanie pacjentów, prowadząc do unikania jedzenia w sytuacjach społecznych, lęku związanego z posiłkami i ogólnego pogorszenia jakości życia. Poprzez ocenę zarówno fizycznych, jak i psychologicznych aspektów choroby, badanie REMODEL może dostarczyć cennych informacji na temat całościowego wpływu leczenia dupilumabem na życie pacjentów z EoE.
Podsumowując, badanie REMODEL reprezentuje ważny krok w kierunku lepszego zrozumienia patogenezy EoE i opracowania skutecznych strategii terapeutycznych ukierunkowanych na modyfikację przebiegu choroby. Poprzez kompleksową ocenę wpływu dupilumabu na różne aspekty EoE, od molekularnych biomarkerów po kliniczne miary funkcji przełyku i jakości życia pacjentów, badanie to może dostarczyć cennych informacji, które mogą pomóc w optymalizacji leczenia tej coraz częściej rozpoznawanej choroby.
Podsumowanie
Badanie REMODEL to przełomowe, międzynarodowe badanie fazy IV, które ocenia długoterminową skuteczność dupilumabu w leczeniu eozynofilowego zapalenia przełyku. W badaniu uczestniczy 69 dorosłych pacjentów z aktywną postacią choroby, a jego głównym celem jest ocena wpływu leku na przebudowę i funkcję przełyku. Badanie wykorzystuje zaawansowane metody diagnostyczne, w tym EndoFLIP do pomiaru rozszerzalności przełyku, oraz kompleksowo analizuje zmiany histologiczne, endoskopowe i molekularne. Trwa 128 tygodni i składa się z 24-tygodniowej fazy randomizowanej oraz fazy przedłużonej. Wyniki badania mogą znacząco wpłynąć na sposób leczenia EoE, przechodząc od podejścia skupionego na kontroli objawów do modyfikacji przebiegu choroby. Istotnym elementem jest również ocena wpływu terapii na jakość życia pacjentów, w tym aspekty psychologiczne choroby.
