Cytokiny w surowicy nie przewidują skuteczności dupilumabu w AZS

Dupilumab, przeciwciało monoklonalne blokujące szlak IL-4 i IL-13, rewolucjonizuje leczenie umiarkowanego do ciężkiego atopowego zapalenia skóry (AZS). Mimo udokumentowanej skuteczności klinicznej, brakuje wiarygodnych biomarkerów surowiczych, które pozwoliłyby przewidzieć odpowiedź na terapię. W dobie dostępności alternatywnych opcji terapeutycznych, takich jak inhibitory kinazy Janusa (JAK), identyfikacja takich markerów mogłaby umożliwić bardziej spersonalizowane podejście do leczenia. Izraelscy badacze postanowili sprawdzić, czy poziomy cytokin Th2 w surowicy ulegają obniżeniu po leczeniu dupilumabem i czy mogą służyć jako predyktory skuteczności terapii.

Jak zaprojektowano badanie kohortowe?

Prospektywne badanie kohortowe przeprowadzono w Klinice Dermatologii Rambam Health Care Campus w Hajfie w Izraelu w 2020 roku. Do badania włączono 11 pacjentów z ciężkim AZS, u których wcześniejsze linie terapii systemowej zawiodły, oraz 12 zdrowych osób kontrolnych. Próbki krwi pobierano przed rozpoczęciem leczenia dupilumabem, a następnie po 12–16 tygodniach terapii. U pięciu pacjentów uzyskano próbki kontrolne po zakończeniu tego okresu.

Poziomy cytokin Th2 – IL-4, IL-13 i IL-31 – oznaczano metodą ELISA z użyciem zestawów firmy R&D Systems. Ocenę kliniczną przeprowadzano za pomocą skali IGA (Investigator Global Assessment) przed rozpoczęciem leczenia i po 12–16 tygodniach. Żaden z pacjentów nie został utracony z obserwacji w tym okresie. Poziomy IgE w surowicy mierzono jako dodatkowy parametr immunologiczny.

Wielkość próby obliczono przy użyciu standardowego wzoru statystycznego, zakładając alfa=1,96, beta=0,84, a delta jako 30% średniej wartości kontrolnej. Uzyskana minimalna wielkość próby wynosiła 3 pacjentów w każdej grupie. Analizę statystyczną przeprowadzono z użyciem testów t-Studenta lub testów nieparametrycznych, gdy było to odpowiednie.

Jakie były wyjściowe poziomy cytokin u pacjentów z AZS?

Wyjściowe poziomy IL-13 w surowicy były istotnie podwyższone u pacjentów z AZS w porównaniu do zdrowych kontroli: 180,51±39,76 pg/ml vs 89,9±8,8 pg/ml (p<0,0001). To prawie dwukrotnie wyższe wartości, potwierdzające rolę tej cytokiny w rozwoju choroby. Natomiast poziomy IL-31 nie różniły się istotnie między grupami: 6931,5±10013 pg/ml u chorych vs 2870±4235 pg/ml w grupie kontrolnej (p=0,17).

Szczególnie uderzające było to, że IL-4 pozostawała konsekwentnie niewykrywalna lub ekstremalnie niska we wszystkich próbkach, nawet u pacjentów z ciężkim AZS. Poziomy IgE wykazywały szerokie spektrum wartości – od 116 IU do 21 500 IU (norma <115 IU), co odzwierciedla niejednorodność immunologiczną pacjentów z atopowym zapaleniem skóry.

Czy dupilumab wpływa na poziomy cytokin w surowicy?

Po 12–16 tygodniach leczenia dupilumabem nie zaobserwowano istotnych zmian w poziomach badanych cytokin. Stężenie IL-13 wynosiło 190,5±47,3 pg/ml przed leczeniem vs 177,4±35,1 pg/ml po leczeniu (p=0,99). Podobnie, poziomy IL-31 pozostały niezmienione: 3496±4619 pg/ml vs 3175±5257 pg/ml (p=0,44).

Co istotne, brak zmiany poziomów cytokin obserwowano również u pacjentów z dobrą odpowiedzią kliniczną. Spośród 11 pacjentów, tylko dwóch uznano za osoby niereagujące na leczenie w tygodniach 12–16. Większość pacjentów wykazała znaczącą poprawę kliniczną – obniżenie punktacji w skali IGA z poziomu 3-4 przed leczeniem do 0-1 po terapii. Przykładowo, pacjent nr 1 (84-letni mężczyzna) osiągnął całkowitą remisję (IGA=0), podobnie jak pacjent nr 5 (30-letnia kobieta).

„Nasze wyniki sugerują, że IL-13 i IL-31 w surowicy nie ulegają redukcji po zastosowaniu dupilumabu i dlatego nie są wiarygodnymi predyktorami odpowiedzi na leczenie” – piszą autorzy badania.

Dlaczego cytokiny systemowe nie odzwierciedlają odpowiedzi skórnej?

Wcześniejsze badania proteomiczne wykazały, że skóra chorych na AZS wykazuje znaczną nadekspresję cytokin zapalnych zarówno w zmianach skórnych, jak i w skórze pozornie niezmienionej, w porównaniu do zdrowych kontroli. Co więcej, udowodniono, że poziomy cytokin w skórze są istotnie wyższe niż w surowicy, co sugeruje, że to odpowiedź immunologiczna w skórze stanowi centralny mechanizm napędzający kaskadę zapalną i produkcję cytokin.

Te obserwacje tłumaczą, dlaczego dupilumab – mimo wyraźnej skuteczności klinicznej – nie wpływa na systemowe poziomy IL-13 i IL-31. Lek działa przede wszystkim lokalnie, w miejscu dysregulacji immunologicznej, blokując szlak sygnałowy IL-4/IL-13 w tkance skórnej. Systemowe poziomy cytokin mogą być zbyt niskie lub zbyt zmienne, aby odzwierciedlić tę lokalną modulację.

Co to oznacza dla codziennej praktyki dermatologicznej?

Wyniki tego badania niosą istotne przesłanie dla dermatologów: poziomy IL-13 i IL-31 w surowicy nie mogą służyć jako biomarkery predykcyjne przed rozpoczęciem leczenia dupilumabem. W erze medycyny personalizowanej, gdy dostępne są alternatywne terapie biologiczne i drobnocząsteczkowe (jak inhibitory JAK), brak wiarygodnych biomarkerów stanowi istotne wyzwanie kliniczne.

Obecnie decyzje terapeutyczne opierają się głównie na ocenie klinicznej, wywiadzie dotyczącym wcześniejszych niepowodzeń terapeutycznych i charakterystyce pacjenta. Lekarze nie mogą polegać na pojedynczym oznaczeniu cytokin w surowicy, aby przewidzieć, czy pacjent odniesie korzyść z dupilumabu czy lepiej skierować go na alternatywną terapię.

Badanie podkreśla pilną potrzebę opracowania lepszych systemowych biomarkerów, które mogłyby wspierać personalizację terapii w AZS. Potencjalne kierunki obejmują badanie profili ekspresji genów, mikrobiomu skóry czy zaawansowanych paneli immunologicznych. Do czasu ich zidentyfikowania, klinicyści muszą polegać na starannej ocenie klinicznej i monitorowaniu odpowiedzi terapeutycznej.

Jakie są ograniczenia tego badania?

Autorzy otwarcie wskazują na główne ograniczenie swojej pracy: niewielką liczebność grupy badanej (11 pacjentów) oraz fakt, że próbki kontrolne po leczeniu uzyskano tylko u 5 pacjentów. To ogranicza moc statystyczną analiz i możliwość wyciągania szerszych wniosków.

Dodatkowo, wysoki odsetek odpowiedzi na leczenie (9 z 11 pacjentów) – choć klinicznie pozytywny – utrudnił ocenę korelacji między wyjściowymi poziomami cytokin a odpowiedzią terapeutyczną. W grupie z tak niewielką liczbą osób niereagujących na leczenie trudno jest zidentyfikować czynniki predykcyjne niepowodzenia terapii.

Warto również zauważyć, że badanie skupiło się na trzech cytokinach Th2, nie obejmując szerszego spektrum mediatorów zapalnych czy markerów aktywacji immunologicznej, które mogłyby okazać się bardziej czułe.

Czy potrzebujemy nowych biomarkerów w terapii AZS?

To prospektywne badanie kohortowe dostarcza ważnych danych wskazujących, że poziomy IL-13 i IL-31 w surowicy nie ulegają redukcji po leczeniu dupilumabem i nie mogą służyć jako predyktory odpowiedzi terapeutycznej. Wyniki podkreślają dominującą rolę lokalnej, skórnej dysregulacji immunologicznej w rozwoju atopowego zapalenia skóry. Mimo niewielkiej liczebności grupy (11 pacjentów), konsekwentny brak zmian w poziomach cytokin systemowych – nawet u pacjentów z doskonałą odpowiedzią kliniczną – stanowi istotną obserwację. W dobie rosnącej liczby opcji terapeutycznych w AZS, włączając inhibitory JAK, pilnie potrzebne są lepsze systemowe biomarkery umożliwiające personalizację leczenia i optymalizację wyboru terapii dla konkretnego pacjenta.