Deeskalacja dupilumabu w polipach nosa i astmie – analiza badania

Czy można bezpiecznie wydłużyć odstępy między dawkami dupilumabu u pacjentów z polipami nosa i astmą?

Przewlekłe zapalenie zatok z polipami nosa (CRSwNP) to trudna do leczenia choroba zapalna typu 2, często współwystępująca z astmą oskrzelową. Dupilumab – przeciwciało monoklonalne blokujące szlak IL-4 i IL-13 – stanowi skuteczną terapię obu schorzeń, redukując masę polipów i poprawiając kontrolę astmy. Jednak długoterminowa strategia leczenia, w tym możliwość deeskalacji terapii, pozostaje nierozstrzygnięta. Szczególnie brakuje danych dotyczących wpływu wydłużenia odstępów między dawkami dupilumabu na kontrolę astmy – obecne wytyczne zalecają podawanie leku co 2 tygodnie w ciężkiej astmie.

Koncepcja „zjednoczonych dróg oddechowych” (UAD) podkreśla wspólną immunopatologię górnych i dolnych dróg oddechowych, sugerując, że skuteczne leczenie CRSwNP może korzystnie wpływać na kontrolę astmy. Japońskie badanie retrospektywne objęło 60 pacjentów z CRSwNP i współistniejącą astmą, u których przez 3 lata stopniowo redukowano prednizolon (PSL) i wydłużano odstępy między dawkami dupilumabu. Celem było sprawdzenie, czy taka deeskalacja jest bezpieczna i czy utrzymuje kontrolę zarówno górnych, jak i dolnych dróg oddechowych.

Jak zaplanowano protokół redukcji leczenia?

Badanie przeprowadzono w jednym ośrodku (Matsuwaki Clinic Shinagawa) i objęło 60 dorosłych pacjentów z nawracającym CRSwNP po operacji endoskopowej zatok oraz współistniejącą astmą oskrzelową. Wszyscy otrzymywali dupilumab w dawce 300 mg co 2 tygodnie oraz doustny PSL (średnio 4,5 mg/dobę). Protokół leczenia podzielono na 3 fazy:

Faza 1 (0–3 miesiące): Standardowe dawkowanie dupilumabu co 2 tygodnie przy kontynuacji PSL – ocena wczesnej odpowiedzi klinicznej.

Faza 2 (3 miesiące – 1 rok): Stopniowa redukcja PSL o 1 mg co 3 miesiące przy utrzymaniu dupilumabu co 2 tygodnie – ocena wpływu odstawienia kortykosteroidów.

Faza 3 (1–3 lata): Po redukcji PSL do ≤1 mg/dobę wydłużenie odstępów między dawkami dupilumabu do ≥3 tygodni (średnio co 4 tygodnie) – ocena wpływu rzadszego dawkowania biologiku na kontrolę choroby.

Kryterium włączenia: redukcja PSL do ≤1 mg/dobę w ciągu roku oraz wydłużenie odstępów dupilumabu po roku leczenia. Modyfikacje terapii wprowadzano tylko po potwierdzeniu stabilnej kontroli astmy przez ≥3 miesiące i uzyskaniu zgody pacjenta.

Jakie parametry monitorowano przez 3 lata obserwacji?

Ocenę kliniczną przeprowadzano w 5 punktach czasowych: przed leczeniem (baseline), po 3 miesiącach, 1 roku, 2 latach i 3 latach. Analizowano zarówno górne, jak i dolne drogi oddechowe:

Górne drogi oddechowe:

• NPS (Nasal Polyp Score): endoskopowa ocena masy polipów (skala 0–8)
• Wynik CT: system Lund-Mackay
• Funkcja węchowa: subiektywna (SAOQ) i obiektywna (olfaktometria T&T)
• Rinomanometria: opór nosowy w fazie wdechowej

Dolne drogi oddechowe:

• Spirometria: FEV₁, %FEV₁
• Technika oscylacji wymuszonej: R5, R5-20, Fres
• Biomarkery zapalne: FeNO, eozynofile we krwi, całkowite IgE
• Kontrola astmy: ACT (Asthma Control Test, skala 5–25; ≥20 = dobra kontrola)
• Zaostrzenia astmy: liczba rocznie
• Stopień leczenia astmy: według klasyfikacji GINA (1–5)

Średni wiek pacjentów wynosił 46,4 lat, wszyscy przebyli wcześniej operację endoskopową zatok (średnio 4,5 roku przed włączeniem). Wyjściowa liczba eozynofili we krwi: 351,8 × 10⁶/L, w tkance polipów: 157,8 × 10⁶/L – potwierdzenie endotypu zapalnego typu 2. Średni NPS wynosił 5,85 (umiarkowane do ciężkiego obciążenie polipami).

Jak zmieniały się objawy sinonazalne podczas deeskalacji terapii?

Parametry górnych dróg oddechowych wykazały szybką i trwałą poprawę. W fazie 1 (pierwsze 3 miesiące) zaobserwowano:

• Znaczący spadek NPS – redukcja masy polipów utrzymywała się przez cały okres obserwacji
• Poprawę wyniku CT – zmniejszenie zapalenia zatok według systemu Lund-Mackay
• Odzyskanie węchu – zarówno subiektywna (SAOQ), jak i obiektywna (T&T) funkcja węchowa poprawiła się szybko i pozostała stabilna

Te korzystne zmiany utrzymały się w fazach 2 i 3 – mimo redukcji PSL i wydłużenia odstępów dupilumabu nie zaobserwowano nawrotu choroby sinonazalnej. Wartości rinomanometryczne również poprawiły się w fazie 1, choć w fazie 3 wystąpił trend ku pogorszeniu – jednak zmiany te nie osiągnęły istotności statystycznej i nie przekładały się na objawy kliniczne.

„Nasze wyniki potwierdzają, że po osiągnięciu stabilnej kontroli zapalenia zatok dupilumab może być bezpiecznie dawkowany rzadziej, bez utraty korzyści terapeutycznych” – piszą autorzy badania.

Czy wydłużenie odstępów dupilumabu pogorszyło kontrolę astmy?

Parametry funkcji płucnej i kontroli astmy wykazały stabilność lub poprawę przez cały okres obserwacji:

Spirometria: FEV₁ i %FEV₁ wzrosły istotnie w fazie 1. W fazach 2 i 3 nastąpił stopniowy spadek – wartości zbliżyły się do wyjściowych w roku 3, ale bez pogorszenia objawów klinicznych ani zaostrzeń. Ten brak korelacji między niewielkim spadkiem FEV₁ a objawami jest typowy dla pacjentów z wyjściowo dobrze zachowaną funkcją płuc (średni FEV₁: 2,83 L).

Kontrola astmy (ACT): Wyniki ACT poprawiły się istotnie w fazie 1 i pozostały stabilnie wysokie (≥20) przez fazy 2 i 3 – mimo redukcji PSL i wydłużenia odstępów dupilumabu.

Zaostrzenia astmy: Liczba rocznych zaostrzeń spadła znacząco po włączeniu dupilumabu i pozostała niska przez całe 3 lata obserwacji.

Biomarkery zapalne:

• FeNO: Spadek w fazie 1, utrzymanie niskich wartości w fazach 2 i 3
• Eozynofile we krwi: Przejściowy wzrost w fazie 1 i dalszy w fazie 2 (związany z odstawieniem kortykosteroidów), następnie spadek w fazie 3 – wartości pozostały nieznacznie powyżej wyjściowych
• Całkowite IgE: Stały, progresywny spadek przez cały okres badania

Parametry oscylacji wymuszonej (R5) wykazały podobny przebieg jak FEV₁ – przejściową poprawę w fazie 1 i niewielkie pogorszenie w fazie 3. Natomiast R5-20 i Fres pozostały względnie niezmienione.

Czy możliwe było zmniejszenie intensywności leczenia astmy?

U większości pacjentów udało się zredukować stopień leczenia astmy według klasyfikacji GINA. Średni stopień GINA obniżył się z 2,9 na początku do 2,05 w roku 3, co sugeruje, że kontrola astmy była utrzymana mimo redukcji PSL i wydłużenia odstępów dupilumabu.

Pacjentów podzielono na dwie grupy:

Grupa z redukcją leczenia (step-down): Pacjenci, którzy na początku wymagali intensywniejszej terapii (średni stopień GINA: 3,80), po włączeniu dupilumabu mogli bezpiecznie zmniejszyć leczenie. Wartości FEV₁ były u nich generalnie wyższe niż w grupie bez redukcji. Mimo niewielkiego spadku FEV₁ w fazie 3, parametry ACT, FeNO i częstość zaostrzeń pozostały stabilne – dupilumab umożliwił bezpieczne zmniejszenie intensywności terapii astmy.

Grupa bez redukcji leczenia: Pacjenci z wyjściowo dobrze kontrolowaną astmą (ACT ≥20) i niższym stopniem GINA (średnio 2,25). W tej grupie ACT pozostał wysoki przez całe 3 lata, a FeNO i częstość zaostrzeń wykazały stabilne lub poprawiające się trendy – kontrola astmy była utrzymana niezależnie od tego, czy nastąpiła redukcja leczenia.

Jak wyglądały wyniki u pacjentów z ciężką astmą?

Pacjentów podzielono na podgrupy według wyjściowej ciężkości astmy:

Łagodna astma (GINA 1–2): Żaden z ocenianych parametrów (FEV₁, ACT, FeNO, zaostrzenia) nie wykazał istotnych zmian – choroba pozostała stabilna przez całe badanie.

Ciężka astma (GINA 4–5): Zaobserwowano klinicznie znaczącą poprawę ACT i redukcję zaostrzeń w fazie 1. Korzyści te utrzymały się w fazach 2 i 3 – nawet po redukcji PSL i wydłużeniu odstępów dupilumabu. Poziom IgE w surowicy obniżył się po wydłużeniu odstępów, a liczba eozynofili we krwi pozostała podwyższona – jednak kontrola astmy była zachowana.

Ważne zastrzeżenie: Wszyscy pacjenci w badaniu mieli współistniejący CRSwNP i względnie dobrze kontrolowaną astmę na początku – to kluczowa różnica w porównaniu z wcześniejszymi badaniami klinicznymi, w których tylko 16% pacjentów miało CRSwNP. Wyniki nie powinny być interpretowane jako poparcie dla wydłużania odstępów dupilumabu u pacjentów z samą ciężką astmą bez CRSwNP.

Co to oznacza dla praktyki klinicznej w leczeniu polipowatości i astmy?

Badanie dostarcza istotnych dowodów na bezpieczeństwo deeskalacji terapii dupilumabem u pacjentów z CRSwNP i współistniejącą astmą – pod warunkiem dobrej kontroli stanu sinonazalnego. Kluczowe wnioski praktyczne:

Możliwość redukcji PSL i wydłużenia odstępów dupilumabu: U pacjentów z dobrze kontrolowanym CRSwNP można bezpiecznie zmniejszyć dawkę prednizolonu do ≤1 mg/dobę lub całkowicie go odstawić, a następnie wydłużyć odstępy między dawkami dupilumabu do ≥3 tygodni (średnio co 4 tygodnie) – bez utraty kontroli astmy.

Monitorowanie kliniczne: Deeskalacja wymaga ścisłego monitorowania przez minimum 3 miesiące stabilnej kontroli astmy (ACT ≥20, brak zaostrzeń) przed każdą modyfikacją. Należy oceniać nie tylko spirometrię (FEV₁), ale przede wszystkim parametry kliniczne: objawy, ACT, FeNO, częstość zaostrzeń.

Korzyści dla pacjentów: Rzadsze dawkowanie dupilumabu zmniejsza obciążenie terapią, poprawia komfort życia i może obniżyć koszty długoterminowego leczenia – szczególnie istotne w systemach opieki zdrowotnej o ograniczonych zasobach.

Koncepcja „zjednoczonych dróg oddechowych”: Wyniki potwierdzają, że skuteczna kontrola górnych dróg oddechowych wspiera utrzymanie kontroli astmy – nawet przy zmniejszonej intensywności terapii. Trwałe obniżenie IgE i FeNO wskazuje na utrzymujące się działanie immunomodulacyjne dupilumabu mimo rzadszego dawkowania.

Ograniczenia i ostrożność: Wyniki dotyczą wyłącznie pacjentów z CRSwNP i współistniejącą astmą – nie należy ich ekstrapolować na pacjentów z samą ciężką astmą bez polipów nosa. Brak grupy kontrolnej i retrospektywny charakter badania ograniczają wnioskowanie przyczynowo-skutkowe. Potrzebne są badania prospektywne z randomizacją.

Czy deeskalacja terapii dupilumabem jest bezpieczna u pacjentów z polipami i astmą?

Japońskie badanie retrospektywne obejmujące 60 pacjentów z CRSwNP i współistniejącą astmą wykazało, że po osiągnięciu dobrej kontroli zapalenia zatok można bezpiecznie zredukować prednizolon i wydłużyć odstępy między dawkami dupilumabu do ≥3 tygodni – bez utraty kontroli astmy. Objawy sinonazalne (NPS, CT, węch) poprawiły się szybko i pozostały stabilne przez 3 lata. Kontrola astmy mierzona ACT, FeNO i częstością zaostrzeń była utrzymana, a u większości pacjentów udało się zmniejszyć intensywność leczenia astmy (redukcja stopnia GINA z 2,9 do 2,05).

Wyniki wspierają koncepcję „zjednoczonych dróg oddechowych” – skuteczne leczenie górnych dróg oddechowych umożliwia deeskalację terapii bez pogorszenia parametrów płucnych. Strategia ta może obniżyć koszty i poprawić komfort pacjentów, szczególnie w systemach o ograniczonych zasobach. Kluczowe jest jednak ścisłe monitorowanie kliniczne przed każdą modyfikacją leczenia. Wyniki nie dotyczą pacjentów z samą ciężką astmą bez polipów nosa – w tej grupie standardowe dawkowanie pozostaje zalecane.

Potrzebne są badania prospektywne z randomizacją, aby potwierdzić te obserwacje i doprecyzować długoterminowe strategie leczenia biologicznego w kontekście chorób zjednoczonych dróg oddechowych.