Dupilumab a cytokiny – nowe odkrycia w leczeniu atopowego zapalenia skóry

Czy dupilumab zmienia krajobraz immunologiczny?

Nowe badanie prowadzone przez naukowców z Uniwersytetu Karola w Czechach rzuca światło na dynamikę interleukin u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry (AD) leczonych dupilumabem. Badacze analizowali poziomy kluczowych cytokin zapalnych u 89 pacjentów z AD oraz 44 zdrowych ochotników, dostarczając istotnych informacji o mechanizmach immunologicznych związanych z terapią biologiczną.

Atopowe zapalenie skóry to przewlekła choroba zapalna skóry o złożonej etiologii, w której początkowa faza charakteryzuje się zapaleniem mediowanym przez Th2, gdzie interleukiny IL-4 i IL-13 odgrywają kluczową rolę. Z czasem odpowiedź immunologiczna przechodzi z dominacji Th2 do Th1, co przyczynia się do przewlekłego zapalenia. We wczesnym stadium AD charakteryzuje się zwiększoną produkcją IL-4 i IL-13, co zmniejsza poziomy IFN-γ i TNF-α, czyniąc skórę bardziej podatną na zakażenia Staphylococcus aureus. W przewlekłym AD dominują limfocyty Th1, wytwarzające cytokiny podtrzymujące długotrwałe zmiany zapalne. Dupilumab, przeciwciało monoklonalne blokujące IL-4Rα, pomaga zmniejszyć aktywność immunologiczną typu 2, potencjalnie łagodząc objawy AD poprzez obniżenie poziomów IL-4 i IL-13 w surowicy.

W badaniu uczestniczyło 89 pacjentów z AD (42 mężczyzn i 47 kobiet) ze średnią wieku 46,3 lat. Grupa ta składała się z 27 pacjentów leczonych dupilumabem (15 mężczyzn, 12 kobiet) ze średnią wieku 44,8 lat oraz 62 pacjentów bez leczenia dupilumabem (35 kobiet i 27 mężczyzn) ze średnią wieku 46,3 lat. Grupę kontrolną stanowiło 44 zdrowych ochotników (22 mężczyzn, 22 kobiety) w wieku 43,3 lat. U wszystkich pacjentów wykonano pełne badanie dermatologiczne i alergologiczne.

Nasilenie AD i jakość życia oceniano co 3 miesiące przez rok u pacjentów nieleczonych dupilumabem. U pacjentów leczonych dupilumabem, nasilenie AD i jakość życia oceniano co 3 miesiące w ciągu roku przed rozpoczęciem leczenia dupilumabem oraz co 3 miesiące przez 24 miesiące leczenia. Pacjenci otrzymywali standardową dawkę dupilumabu, tj. 300 mg s.c. co dwa tygodnie. Do badania włączono pacjentów, którzy byli leczeni dupilumabem przez co najmniej 18 miesięcy, uwzględniając tylko osoby z odpowiedzią kliniczną.

Jak zmieniają się kluczowe cytokiny w AD?

Badanie czeskich naukowców wykazało kilka nieoczekiwanych zjawisk immunologicznych. Wbrew powszechnym oczekiwaniom, poziomy IL-4 były istotnie wyższe u pacjentów leczonych dupilumabem w porównaniu do pacjentów nieleczonych (p<0,05). Porównując poziomy IL-4 z grupą kontrolną, nie stwierdzono istotnej różnicy u pacjentów bez dupilumabu, natomiast u pacjentów leczonych dupilumabem różnica była na granicy istotności statystycznej (p=0,0584). To zaskakujące odkrycie sugeruje, że blokowanie receptora IL-4 może prowadzić do mechanizmu kompensacyjnego, w którym organizm zwiększa produkcję IL-4 w odpowiedzi na zablokowanie przekazywania sygnału.

Równie interesujące wyniki uzyskano dla IL-5, gdzie poziomy były znacząco wyższe u pacjentów leczonych dupilumabem w porównaniu z grupą kontrolną (p=0,0245). IL-5 odgrywa kluczową rolę w rozwoju, przeżyciu i proliferacji eozynofilów. Głównymi producentami IL-5 są komórki Th2 i ILC2, ale komórki tuczne, eozynofile, bazofile, komórki nabłonkowe i komórki mięśni gładkich również wytwarzają IL-5. Dupilumab nie celuje bezpośrednio w IL-5 ani jej receptor, więc podczas gdy tłumi efekty IL-4 i IL-13, może nie redukować aktywności IL-5. To może prowadzić do względnego wzrostu poziomów IL-5, gdy dupilumab selektywnie hamuje inne części odpowiedzi Th2.

Badanie wykazało również istotnie wyższe poziomy IL-10 zarówno u pacjentów leczonych dupilumabem (p<0,001) jak i nieleczonych (p<0,05) w porównaniu z grupą kontrolną. IL-10 jest cytokiną przeciwzapalną, która może hamować aktywność komórek Th1 i Th2 oraz regulować odpowiedź immunologiczną, zapobiegając nadmiernemu zapaleniu. Pomaga kontrolować zapalenie alergiczne, ograniczając produkcję cytokin prozapalnych. IL-10 pośrednio hamuje ekspresję peptydów przeciwdrobnoustrojowych w keratynocytach poprzez tłumienie produkcji cytokin prozapalnych przez komórki jednojądrzaste. Wyższe poziomy IL-10 u pacjentów leczonych dupilumabem mogą stanowić mechanizm kompensacyjny układu odpornościowego, który równoważy zmniejszone sygnały prozapalne IL-4 i IL-13.

Nie zaobserwowano natomiast istotnych różnic w poziomach IL-13 i IL-33 między pacjentami z AD a grupą kontrolną, co jest zaskakujące, biorąc pod uwagę rolę IL-13 w patogenezie AD. IL-13 dzieli receptor z IL-4, chociaż może również wiązać się z innym receptorem, który jest uważany głównie za receptor pułapkowy. Dane kliniczne i badania dotyczące poziomów IL-4 i IL-13 w surowicy podczas leczenia dupilumabem są ograniczone i często sprzeczne. Niektóre badania wskazują, że skuteczne leczenie AD wiąże się ze zmniejszeniem poziomów IL-13, podczas gdy inne, jak badanie Mitroi i wsp., wykazały poprawę pomimo zwiększenia IL-13.

IL-33 jest cytokiną alarmową, która może aktywować komórki Th2, komórki limfoidalne wrodzonej odporności grupy 2 (ILC2) i komórki tuczne, prowadząc do produkcji IL-5 i IL-13. Jest zaangażowana w wzmacnianie odpowiedzi immunologicznej typu Th2 i promowanie zapalenia. W badaniu nie stwierdzono istotnych różnic w poziomie IL-33 u pacjentów z AD w porównaniu z grupą kontrolną.

Czy profile cytokin wskazują na spersonalizowaną terapię?

W poprzednim badaniu tej samej grupy pacjentów, autorzy potwierdzili u pacjentów z AD leczonych dupilumabem wyższą liczbę eozynofilów CD16+ (aktywowanych eozynofilów) oraz wyższą korelację między liczbą eozynofilów (bezwzględną i względną) a ekspresją markera CD23 na komórkach B. Sugeruje to, że produkcja IL-4 przez eozynofile może odgrywać rolę w aktywacji limfocytów B. Wyniki te sugerują, że eozynofile mogą podtrzymywać produkcję IL-4, ponieważ zachodzi to również za pośrednictwem eozynofilów. Dupilumab blokuje produkcję IL-4, która jest ważna dla aktywacji limfocytów B. Aby utrzymać aktywację komórek B za pomocą IL-4, można przypuszczać, że odbywa się to poprzez produkcję IL-4 przez eozynofile, podczas gdy IL-4 produkowana przez bazofile może być blokowana przez dupilumab.

Autorzy badania sugerują, że identyfikacja wiarygodnych biomarkerów mogłaby poprawić monitorowanie leczenia i podejmowanie decyzji terapeutycznych. Analiza profili cytokin może przyczynić się do klasyfikacji pacjentów z AD na odrębne podgrupy w oparciu o profile immunologiczne, potencjalnie prowadząc do spersonalizowanych podejść terapeutycznych. Wyższe poziomy IL-5 i IL-10 mogą stanowić potencjalne markery, które mogłyby poprawić diagnozę AD i monitorowanie leczenia.

Badanie miało pewne ograniczenia, w tym nierównomierną liczebność grup pacjentów oraz przekrojowy charakter badania. Autorzy zaznaczają, że nie porównywali poziomów interleukin w tej samej grupie pacjentów przed i po dwóch latach terapii dupilumabem. Niemniej jednak, wyniki dostarczają cennych informacji o poziomach interleukin u pacjentów z AD, co będzie przydatne do planowania przyszłych badań kohortowych.

Podsumowując, badanie to dostarcza unikalnych spostrzeżeń na temat wpływu dupilumabu na cytokiny, pokazując bardziej zniuansowaną odpowiedź cytokinową niż wcześniej zakładano. Wyniki przyczyniają się do głębszego zrozumienia, jak dupilumab zmienia sygnalizację immunologiczną i mogą informować o rozwoju dodatkowych biomarkerów i ukierunkowanych terapii dla AD. Dla klinicystów oznacza to, że monitorowanie poziomów IL-5 i IL-10 może dostarczyć cennych informacji o odpowiedzi na leczenie dupilumabem, a zrozumienie tych mechanizmów immunologicznych może pomóc w optymalizacji terapii dla pacjentów z atopowym zapaleniem skóry.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone przez naukowców z Uniwersytetu Karola objęło 89 pacjentów z atopowym zapaleniem skóry oraz 44 zdrowych ochotników. Wykazano, że dupilumab, przeciwciało monoklonalne blokujące IL-4Rα, prowadzi do nieoczekiwanych zmian w poziomach cytokin. U pacjentów leczonych dupilumabem zaobserwowano wyższe poziomy IL-4, co sugeruje mechanizm kompensacyjny organizmu w odpowiedzi na blokadę receptora. Stwierdzono również znacząco wyższe poziomy IL-5 i IL-10 w porównaniu z grupą kontrolną. Nie zaobserwowano istotnych różnic w poziomach IL-13 i IL-33. Wyniki badania sugerują, że monitorowanie poziomów IL-5 i IL-10 może być pomocne w ocenie odpowiedzi na leczenie dupilumabem, a zrozumienie tych mechanizmów immunologicznych może przyczynić się do rozwoju spersonalizowanych terapii w atopowym zapaleniu skóry.