Dupilumab a ryzyko powikłań okulistycznych w leczeniu AZS

Czy dupilumab zwiększa ryzyko powikłań okulistycznych?

Badanie kohortowe przeprowadzone na dużej populacji pacjentów z bazą danych ubezpieczeniowych Optum Research Database (ORD) wykazało zwiększone ryzyko wystąpienia zapalenia spojówek i zapalenia rogówki u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry (MTSAD) leczonych dupilumabem w porównaniu do pacjentów stosujących inne terapie MTSAD.

Badanie objęło pacjentów w wieku ≥12 lat z diagnozą atopowego zapalenia skóry zidentyfikowanych przy pomocy kodów ICD-10-CM, którzy posiadali co najmniej 12 miesięcy ciągłego ubezpieczenia zdrowotnego. Pacjenci byli rekrutowani od 28 marca 2017 r. (data zatwierdzenia dupilumabu przez FDA) do 30 listopada 2019 r., co pozwoliło na minimum 2 miesiące obserwacji dla wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem pandemii COVID-19. Populacja badana została podzielona na dwie grupy: pacjentów rozpoczynających leczenie dupilumabem (n=2446) oraz pacjentów nieleczonych dupilumabem, otrzymujących inne terapie MTSAD (n=12 117). Po zastosowaniu propensity score matching w celu zbilansowania różnic między grupami, analizie poddano 2175 pacjentów rozpoczynających dupilumab i 2189 pacjentów z grupy porównawczej.

Atopowe zapalenie skóry (AD) jest częstą przewlekłą zapalną chorobą skóry charakteryzującą się świądem i zmianami skórnymi. Szacowana ogólna częstość występowania AD u dorosłych w USA wynosi 10,2%, z czego około 40% można sklasyfikować jako umiarkowane do ciężkiego. AD wpływa na jakość życia i ma psychologiczne konsekwencje dla pacjentów. Leczenie umiarkowanego do ciężkiego AD (MTSAD) u dorosłych obejmuje leki miejscowe i ogólnoustrojowe oraz/lub fototerapię. Dupilumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym immunoglobuliny G-4, które hamuje sygnalizację interleukiny-4 i interleukiny-13.

Chociaż etiologia pozostaje niejasna, zapalenie spojówek i rogówki zgłaszano u pacjentów z MTSAD z większą częstością niż w populacji ogólnej, a zwiększone ryzyko zaburzeń ocznych wiązano ze wzrostem ciężkości AD. Zapalenie spojówek, czyli zapalenie spojówki pokrywającej oko, może być spowodowane zakażeniem bakteryjnym lub wirusowym lub reakcją alergiczną i jest najczęstszym powikłaniem okulistycznym u pacjentów z MTSAD. Zapalenie rogówki, czyli zapalenie rogówki oka, może być podobnie spowodowane zakażeniem lub reakcją alergiczną, ale jest zwykle cięższe niż zapalenie spojówek, mogąc powodować silniejszy ból lub upośledzenie wzroku.

Jakie są statystyczne dowody na ryzyko?

Wyniki badania wykazały istotne statystycznie zwiększenie częstości występowania zapalenia spojówek w grupie leczonej dupilumabem z współczynnikiem częstości (IRR) wynoszącym 1,86 (95% CI 1,51-2,30) po skorygowaniu o zmienne, które pozostały niezrównoważone po dopasowaniu. Co istotne, ryzyko to było znacznie wyższe po 8 tygodniach leczenia (IRR=2,14; 95% CI 1,67-2,75) niż w ciągu pierwszych 8 tygodni terapii (IRR=1,23; 95% CI 0,82-1,84). Skumulowane roczne ryzyko zapalenia spojówek wynosiło 15,8% w grupie dupilumabu i 8,4% w grupie porównawczej.

W przypadku zapalenia rogówki, które występowało rzadziej, odnotowano jeszcze wyższy współczynnik częstości: IRR=4,06 (95% CI 1,70-9,68). Ze względu na małą liczbę zdarzeń, nie można było oszacować IRR w pierwszych 8 tygodniach obserwacji. Po 8 tygodniach IRR wynosił 3,90 (95% CI 1,62-9,37). Skumulowane roczne ryzyko zapalenia rogówki wynosiło 1,3% w grupie dupilumabu i 0,2% w grupie porównawczej.

Jak diagnozować komplikacje okulistyczne?

Analiza charakterystyki zdarzeń wykazała, że zapalenie spojówek było częściej diagnozowane przez dermatologów, okulistów lub optometrystów wśród pacjentów leczonych dupilumabem, podczas gdy w grupie porównawczej częściej diagnozowali je alergolodzy lub lekarze medycyny ratunkowej. Mediana czasu stosowania dupilumabu przed wystąpieniem zapalenia spojówek wynosiła 99 dni. Co istotne, tylko niewielki odsetek pacjentów (8,6%) przerwał leczenie dupilumabem w ciągu 30 dni od wystąpienia zdarzenia, a prawie wszyscy pozostali kontynuowali leczenie w tej samej dawce.

Najczęstszym badaniem diagnostycznym wykonywanym w ciągu 30 dni od wystąpienia zapalenia spojówek było rutynowe badanie okulistyczne, które przeprowadzano częściej w grupie dupilumabu (28,9%) niż w grupie porównawczej (20,3%). Leczenie okulistyczne, szczególnie kortykosteroidy okulistyczne, było również częstsze w grupie dupilumabu (20,0% vs 6,9%). Natomiast stosowanie leków immunosupresyjnych ogólnoustrojowych i antybiotyków ogólnoustrojowych bez innych kodów chorób zakaźnych było częstsze w grupie dupilumab-naïve. Czynniki ryzyka zapalenia spojówek, takie jak astma i wcześniejsze zapalenie rogówki, były częstsze wśród pacjentów leczonych dupilumabem.

Jak wyniki badania wpływają na praktykę kliniczną?

W analizie post hoc wykazano, że pacjenci rozpoczynający leczenie dupilumabem częściej niż pacjenci z grupy porównawczej stosowali kortykosteroidy systemowe bezpośrednio przed włączeniem do kohorty, a badania wykazały wyższe stosowanie kortykosteroidów systemowych wśród pacjentów z ciężkim AD w porównaniu do pacjentów z umiarkowanym AD. Może to sugerować, że pacjenci rozpoczynający dupilumab mieli cięższy przebieg choroby.

Wyniki tego badania są zgodne z wynikami randomizowanych badań klinicznych, które szacowały współczynniki ryzyka dla zapalenia spojówek w zakresie 2,0-4,1 dla dupilumabu w porównaniu z placebo. Badanie potwierdziło również, że zwiększone ryzyko występuje głównie po 8 tygodniach stosowania dupilumabu, a zdarzenia niepożądane są leczone standardowymi metodami okulistycznymi i zazwyczaj nie prowadzą do przerwania leczenia dupilumabem.

Znaczącą mocną stroną tego badania jest zastosowanie zwalidowanych algorytmów do identyfikacji zarówno populacji badanej MTSAD, jak i wyników dotyczących zapalenia spojówek i rogówki, co zmniejsza potencjalne ryzyko błędu wskazania i błędnej klasyfikacji wyników. Dodatkowymi mocnymi stronami były duża liczebność populacji badanej i solidna analiza z dopasowaniem propensity score, która kontrolowała szeroki zakres potencjalnych czynników zakłócających i współzmiennych.

Mimo obserwowanego zwiększonego ryzyka zapalenia spojówek i rogówki, wyniki badania sugerują, że pacjenci rozpoczynający leczenie dupilumabem mogli mieć cięższe atopowe zapalenie skóry, większy nadzór okulistyczny i wyższą częstość występowania czynników ryzyka tych schorzeń. Co ważne, większość pacjentów z zapaleniem spojówek i rogówki kontynuowała leczenie dupilumabem po wystąpieniu tych zdarzeń. Dane te są zgodne z istniejącą literaturą i nie zmieniają profilu korzyści i ryzyka dupilumabu w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego atopowego zapalenia skóry.

Podsumowanie

Przeprowadzone badanie kohortowe na dużej grupie pacjentów z atopowym zapaleniem skóry wykazało istotne statystycznie zwiększenie ryzyka powikłań okulistycznych u osób leczonych dupilumabem. Zapalenie spojówek występowało ze współczynnikiem częstości 1,86, przy czym ryzyko wzrastało po 8 tygodniach terapii. Roczne ryzyko wystąpienia tego powikłania wynosiło 15,8% w grupie dupilumabu wobec 8,4% w grupie kontrolnej. Zapalenie rogówki, choć rzadsze, charakteryzowało się wyższym współczynnikiem częstości – 4,06. Mimo zwiększonego ryzyka powikłań, tylko niewielki odsetek pacjentów (8,6%) przerwał leczenie dupilumabem. Większość przypadków była skutecznie leczona standardowymi metodami okulistycznymi, głównie kortykosteroidami. Wyniki badania sugerują, że pacjenci rozpoczynający leczenie dupilumabem mogli mieć cięższy przebieg choroby i wymagali częstszego nadzoru okulistycznego.