Czym objawia się przewlekły kaszel i jakie ma konsekwencje?
Przewlekły kaszel (CC), definiowany jako kaszel trwający 8 tygodni lub dłużej, może znacząco wpływać na fizyczny, psychologiczny i społeczny dobrostan pacjentów. Stan ten może prowadzić do wyczerpania, zaburzeń snu, a nawet izolacji społecznej. Ciężkość wpływu może być różna, u niektórych osób występują poważniejsze powikłania, takie jak złamania żeber, nietrzymanie moczu czy depresja. Częstotliwość, intensywność i czas trwania kaszlu mają znaczący wpływ na ogólną jakość życia pacjenta związaną ze zdrowiem (HRQoL). CC może być spowodowany różnymi czynnikami, w tym chorobami układu oddechowego, takimi jak astma i przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), alergiami i problemami trawiennymi. Do najczęstszych chorób podstawowych przyczyniających się do tego problemu należą astma, spływanie wydzieliny po tylnej ścianie gardła, przewlekłe zapalenie zatok przynosowych (CRS) z polipami nosa lub bez (CRSwNP/CRSsNP) oraz choroba refluksowa przełyku.
Istotnym aspektem w leczeniu CC jest częsta słaba odpowiedź na leczenie. Leczenie CC jest trudne z powodu braku specyficznych, skutecznych leków zatwierdzonych do leczenia tego stanu. Chociaż często podejmuje się próby leczenia podstawowych przyczyn CC, nie zawsze są one skuteczne, a w niektórych przypadkach przyczyna może pozostać nieznana. W odniesieniu do znanych przyczyn CC, kaszel jest głównym objawem astmy. Jest związany z ciężkością choroby, statusem kontroli, złymi wynikami klinicznymi, negatywnym wpływem na HRQoL i obecnością chorób współistniejących. Jednak obecne wytyczne dotyczące astmy kładą niewielki nacisk na kluczowe znaczenie objawu kaszlu i jego odpowiednie leczenie. Nadmierne wydzielanie śluzu w drogach oddechowych jest cechą charakterystyczną astmy. Wiąże się z większym spadkiem natężonej objętości wydechowej w pierwszej sekundzie (FEV1), cięższym przebiegiem choroby, przewlekłą obturacją dróg oddechowych i zwiększoną częstością zaostrzeń u pacjentów z astmą w porównaniu z pacjentami bez nadmiernego wydzielania śluzu w drogach oddechowych. Ponadto CC jest częstym objawem w CRSwNP i może być związany z różnymi czynnikami, w tym astmą.
Z perspektywy epidemiologicznej, inny istotny aspekt dotyczy współistnienia zajęcia górnych i dolnych dróg oddechowych u tego samego pacjenta, zjawiska określanego jako “choroba jednolitych dróg oddechowych” (UAD). UAD oznacza koncepcję, że choroby górnych i dolnych dróg oddechowych, w tym alergiczny nieżyt nosa, CRS i astma, są ze sobą powiązane i często mają wspólny podstawowy proces zapalny. Teoria ta zakłada, że choć choroby te mogą manifestować się w różnych lokalizacjach dróg oddechowych, ostatecznie mogą wynikać z jednej patologicznej przyczyny. Pacjenci z UAD prezentują unikalne wyzwania, wynikające z wyraźnej ciężkości objawów klinicznych i obecności przewlekłych, wyniszczających objawów, w tym kaszlu.
Kluczowe informacje o przewlekłym kaszlu:
- Przewlekły kaszel (CC) to kaszel trwający 8 tygodni lub dłużej
- Główne przyczyny CC:
– Astma
– Spływanie wydzieliny po tylnej ścianie gardła
– Przewlekłe zapalenie zatok przynosowych (CRS)
– Choroba refluksowa przełyku - Konsekwencje CC:
– Wyczerpanie fizyczne
– Zaburzenia snu
– Izolacja społeczna
– Możliwe powikłania (złamania żeber, nietrzymanie moczu, depresja)
Jak dupilumab wpływa na mechanizmy zapalne?
Dupilumab jest przeciwciałem monoklonalnym, które działa poprzez celowanie i blokowanie receptora IL-4α (IL-4Rα), hamując w ten sposób sygnalizację IL-4 i IL-13. Te dwie cytokiny odgrywają kluczową rolę w rozwoju i progresji różnych stanów zapalnych. Blokując sygnalizację IL-4 i IL-13, dupilumab skutecznie zmniejsza stan zapalny i związane z nim objawy, a także poprawia wyniki dotyczące wydzielania śluzu. Potencjalne zaangażowanie blokady sygnalizacji IL-13 staje się coraz ważniejsze z klinicznego punktu widzenia. Wykazano, że IL-13 odgrywa kluczową rolę w nadmiernym wydzielaniu śluzu, napędzając metaplazję komórek kubkowych i zwiększając produkcję mucyny 5AC. W ostatnich latach skuteczność dupilumabu została potwierdzona w różnych chorobach, w tym ciężkiej astmie eozynofilowej (SEA), CRSwNP, atopowym zapaleniu skóry, świądzie guzkowym, eozynofilowym zapaleniu przełyku i POChP. Oprócz tych dobrze ustalonych wskazań terapeutycznych, warto podkreślić wyniki naszych niedawnych badań dotyczących korzystnego wpływu dupilumabu na objaw “kaszlu” i związane z nim aspekty HRQoL.
W tym wieloośrodkowym, prospektywnym badaniu obserwacyjnym przeprowadzonym w czterech akredytowanych klinikach ciężkiej astmy we Włoszech oceniano wpływ dupilumabu na objawy CC u pacjentów z niekontrolowaną SEA, CRSwNP lub współwystępowaniem SEA plus CRSwNP. Do badania włączono łącznie 67 kolejnych pacjentów ambulatoryjnych z rozpoznaniem niekontrolowanej SEA, CRSwNP i SEA plus CRSwNP. Pacjenci ci byli leczeni dupilumabem w dawce 300 mg podawanej co 2 tygodnie. Decyzja o rozpoczęciu leczenia dupilumabem została podjęta po wielodyscyplinarnej dyskusji i dokładnej ocenie charakterystyki pacjenta, szczególnie obecności CC. Z badania wykluczono osoby z historią palenia, refluksem żołądkowo-przełykowym lub nadciśnieniem tętniczym leczonym lekami wywołującymi kaszel, w szczególności inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę.
Wstępną ocenę pacjenta przeprowadzono przy użyciu konwencjonalnych metod badawczych, obejmujących szereg procedur, takich jak wywiady medyczne rodzinne i osobiste, wywiady medyczne patologiczne, testy funkcji płuc, liczba eozynofilów, poziomy frakcjonowanego tlenku azotu w wydychanym powietrzu, testy skórne, poziomy swoistych IgE w surowicy i tomografia komputerowa wysokiej rozdzielczości. Do oceny stopnia kontroli astmy wykorzystano kwestionariusz Asthma Control Test (ACT). Pacjentów oceniano również pod kątem obecności CRSwNP i/lub refluksu żołądkowo-przełykowego. Aby wyeliminować potencjalny wpływ dymu tytoniowego, obecni palacze zostali wykluczeni z udziału w tym badaniu. Diagnoza i ciężkość astmy zostały określone zgodnie z wytycznymi Global Initiative for Asthma. Diagnozę CRSwNP i alergicznego nieżytu nosa postawili otorynolaryngolodzy i alergolodzy z dużym doświadczeniem w tych dziedzinach.
Czy 6-miesięczna terapia dupilumabem poprawia objawy?
Pacjenci byli oceniani przed i po 6 miesiącach leczenia dupilumabem poprzez zbieranie wyników Severe Cough Visual Analogue Scale (SC-VAS) (redukcja ≥30 mm uznawana za klinicznie znaczącą, zakres 0-100 mm) i Leicester Cough Questionnaire (LCQ) w celu oceny nasilenia kaszlu (zwiększenie o ≥1,3 punktu uznawane za klinicznie znaczące, zakres 19-133). Spośród 67 pacjentów z CC włączonych do badania, rozkład płci był następujący: 43% mężczyzn i 57% kobiet, ze średnim wiekiem 50,5 lat (zakres 32-72 lata). Łącznie 20 pacjentów miało SEA, 26 miało CRSwNP, a 21 miało SEA plus CRSwNP. Dokładne badanie nie wykazało statystycznie istotnych różnic w wieku, płci czy atopii między trzema grupami (p>0,05).
Analiza danych została przeprowadzona z wykorzystaniem procentów, średnich i odchyleń standardowych lub median. Oceny zmian w czasie cech ilościowych dokonano za pomocą testu t-Studenta lub nieparametrycznego testu Wilcoxona dla danych sparowanych, zgodnie z wynikami testu normalności Shapiro-Wilka na różnicach. Ponadto dla cech ilościowych podano 95% przedziały ufności dla różnicy średnich (lub median). Test chi-kwadrat McNemara zastosowano do oceny zmian zmiennych dychotomicznych w dwuwymiarowej tabeli kontyngencji. Istotność statystyczną ustalono na poziomie p<0,05. Test rang Wilcoxona zastosowano do analizy danych sparowanych przed i po czasie obserwacji. Metodę Spearmana zastosowano do oceny potencjalnych korelacji między badanymi zmiennymi. Analizę danych przeprowadzono przy użyciu oprogramowania statystycznego R i GraphPad Prism (San Diego, CA, USA).
Wśród 67 pacjentów włączonych do tego badania, podgrupa pacjentów z SEA plus CRSwNP miała najwyższą średnią wieku (53,8 lat), najwyższy wskaźnik masy ciała (24,1), częściej występowała atopia (42,8%), częściej przyjmowali doustne kortykosteroidy (90,4%) i mieli wyższe poziomy frakcjonowanego tlenku azotu w wydychanym powietrzu, liczby eozynofilów we krwi oraz gorszą kontrolę astmy definiowaną przez częstsze zaostrzenia, hospitalizacje i niższe wyniki ACT.
Po 6 miesiącach leczenia dupilumabem, zarówno wyniki SC-VAS, jak i LCQ wykazały statystycznie i klinicznie istotną poprawę w całej kohorcie badanej. W szczególności, średni (SD) wynik SC-VAS zmniejszył się z 83,13 (11,54) na początku badania do 38,21 po leczeniu, podczas gdy wynik LCQ wzrósł z 1,98 (0,78) do 4,54 (1,35), wskazując na znaczne zmniejszenie nasilenia kaszlu i związanego z nim wpływu na HRQoL (sparowany test t, p<0,001 dla obu). Te poprawy były spójne we wszystkich podgrupach chorobowych, w tym u pacjentów z SEA, CRSwNP i tych z SEA plus CRSwNP, przy czym wszystkie podgrupy wykazywały statystycznie istotne zmiany w stosunku do wartości wyjściowych (sparowany test t, p<0,001 w każdej grupie).
Skuteczność dupilumabu w leczeniu przewlekłego kaszlu:
- Mechanizm działania: blokowanie receptora IL-4α, hamowanie sygnalizacji IL-4 i IL-13
- Wyniki 6-miesięcznej terapii:
– Znacząca redukcja nasilenia kaszlu (skala SC-VAS)
– Poprawa jakości życia (kwestionariusz LCQ)
– Najlepsza odpowiedź u pacjentów z jednoczesnym zajęciem górnych i dolnych dróg oddechowych - Szczególnie skuteczny w przypadku chorób zapalnych typu 2 (astma eozynofilowa, CRSwNP)
Jakie dodatkowe aspekty i ograniczenia uwidaczniają wyniki badań?
Analizy podgrup ujawniły dalsze niuansowane różnice w stopniach odpowiedzi. Wyniki te sugerują, że pacjenci z zajęciem górnych dróg oddechowych, zarówno w izolacji, jak i w połączeniu z astmą, mogą wykazywać zwiększoną odpowiedź na leczenie dupilumabem, manifestującą się jako znaczne złagodzenie objawów CC. Zjawisko to może być przypisane zwiększonemu zaangażowaniu szlaków zapalnych typu 2 (T2) w górnych drogach oddechowych, które są skutecznie celowane przez dupilumab poprzez blokadę receptora IL-4 i IL-13. Jednolitość tych wyników w całej populacji badanej służy do potwierdzenia skuteczności terapeutycznej dupilumabu. Szczególnie istotna jest obserwacja, że udokumentowane poprawy nie ograniczały się do określonego fenotypu choroby. Wyniki wykazały statystycznie istotne poprawy zarówno w wynikach SC-VAS, jak i LCQ dla wszystkich grup w porównaniu z wartościami wyjściowymi (sparowane testy t, wszystkie p<0,001).
Równoległa i zgodna poprawa zarówno nasilenia objawów (SC-VAS), jak i HRQoL (LCQ) służy wzmocnieniu ważności tych wyników. Solidne wskaźniki odpowiedzi obserwowane u pacjentów z jednoczesnym zapaleniem górnych i dolnych dróg oddechowych dodatkowo potwierdzają hipotezę modelu UAD. Model ten zakłada, że systemowa modulacja zapalenia T2 może prowadzić do poprawy objawów wielosystemowych, w tym kaszlu, manifestacji, która jest często pomijana w konwencjonalnych ocenach chorób. Wyniki, rozpatrywane łącznie, oferują znaczące dowody popierające skuteczność dupilumabu w znacznym zmniejszaniu obciążenia CC u pacjentów z rozpoznaniem chorób zapalnych dróg oddechowych T2. Konsekwentna poprawa zarówno obiektywnych, jak i zgłaszanych przez pacjentów wyników, wysokie wskaźniki odpowiedzi klinicznej oraz skuteczność w wielu fenotypach choroby potwierdzają wartość terapeutyczną dupilumabu w tym kontekście. Korzyść ta jest szczególnie istotna dla pacjentów cierpiących na oporny na leczenie kaszel pomimo konwencjonalnych terapii, pozycjonując dupilumab jako obiecującą i ukierunkowaną interwencję dla objawu, który znacząco wpływa na HRQoL, ale często jest trudny do leczenia.
Wpływ dupilumabu na objaw kaszlu obserwowany w tym badaniu jest prawdopodobnie związany z udokumentowanym korzystnym wpływem dupilumabu na zmniejszenie czopów śluzowych i nadmiernego wydzielania w drogach oddechowych. Rzeczywiście, wykazano, że dupilumab znacznie zmniejsza zatykanie śluzem u pacjentów z niekontrolowaną, umiarkowaną do ciężkiej astmą. Wiele badań wykazało, że leczenie dupilumabem prowadzi do zmniejszenia wyników czopów śluzowych i poprawy objętości i przepływu dróg oddechowych oraz zmniejszenia stanu zapalnego dróg oddechowych, przyczyniając się do lepszej kontroli astmy. Dupilumab, celując w szlaki IL-4 i IL-13, skutecznie zmniejsza stan zapalny dróg oddechowych, kluczowy czynnik w produkcji śluzu i zatykaniu w astmie. Zmniejszenie zatykania śluzem dzięki dupilumabowi zostało powiązane z poprawą objętości dróg oddechowych i przepływu powietrza, wskazując na pozytywny wpływ na funkcję płuc, jak wykazano w badaniu VESTIGE.
Co więcej, pacjenci z CRSwNP lub SEA plus CRSwNP wykazali lepszą kontrolę objawów kaszlu w porównaniu z pacjentami z SEA. Odkrycie to podkreśla znaczenie optymalnego zarządzania zajęciem górnych dróg oddechowych i koncepcji UAD. Z drugiej strony, uznaje się, że pacjenci poddawani leczeniu dupilumabem i manifestujący zarówno SEA, jak i CRSwNP mogą wykazywać bardziej korzystne wyniki w porównaniu z tymi wyłącznie z SEA. Zwiększona skuteczność obserwowana u pacjentów z chorobami współistniejącymi może być przypisana jednoczesnej regulacji podstawowego zapalenia T2 w CRSwNP i astmie przez dupilumab, co prowadzi do jednoczesnej poprawy wyników zarówno górnych, jak i dolnych dróg oddechowych. Odnośnie do wyników naszych pacjentów, te powiązania są wyraźnie spekulacyjne w oparciu o udowodnione i prawdopodobne mechanizmy działania, ale nie są bezpośrednim wynikiem badania.
Obecne badanie ma pewne ograniczenia metodologiczne, które należy wskazać: najważniejsze dotyczy braku grupy kontrolnej (jak zresztą w większości retrospektywnych badań z rzeczywistej praktyki klinicznej) leczonej placebo zamiast dupilumabem. W tym względzie uważamy, że byłoby nieetyczne wykluczać pacjentów z leczenia dupilumabem, biorąc pod uwagę silne i liczne dowody skuteczności. Obecnie istnieją zgodne dane naukowe wykazujące skuteczność tego biologicznego środka w leczeniu SEA i CRSwNP, a także innych stanów T2. Drugim ograniczeniem jest efekt placebo: odpowiedź placebo w badaniach CC jest notorycznie wysoka. Subiektywny charakter SC-VAS i LCQ czyni je szczególnie podatnymi na ten efekt. Jednak obecność efektu placebo występuje również w randomizowanych badaniach kontrolowanych (RCT) i badaniach kontrolowanych placebo.
Czy dupilumab to przełom w zarządzaniu przewlekłym kaszlem?
Skuteczność dupilumabu w astmie i chorobach współistniejących T2 jest obecnie dobrze ustalona. W tym stanie lek zmniejsza stan zapalny dróg oddechowych, produkcję śluzu i nadreaktywność oskrzeli. Efekty te prowadzą do znacznego zmniejszenia częstotliwości i nasilenia kaszlu. RCT, w tym badanie LIBERTY ASTHMA QUEST, wykazały, oprócz znanych punktów końcowych dla kontroli astmy, poprawę jakości życia związanej z kaszlem u tych pacjentów. Dodatkowo, w CRSwNP, stanie często związanym ze spływaniem wydzieliny po tylnej ścianie gardła i stanem zapalnym górnych dróg oddechowych, wykazano (w RCT LIBERTY NP SINUS-24 i NP SINUS-52), że dupilumab zmniejsza rozmiar polipów i poprawia objawy zatok, łagodząc w ten sposób związany z tym kaszel. Pojawiające się dowody wspierają również jego potencjalną użyteczność w eozynofilowym POChP, przy czym niektóre opisy przypadków i małe badania wskazują na poprawę objawową. Ponadto rośnie zainteresowanie stosowaniem dupilumabu poza wskazaniami rejestracyjnymi w przypadku opornego na leczenie CC, szczególnie u osób z dowodami zapalenia T2, chociaż nadal oczekuje się na solidne dane z RCT.
Niektóre badania wykazały znaczącą poprawę w kaszlu i produkcji plwociny u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niekontrolowaną astmą leczonych dupilumabem. Ta skuteczność jest głównie związana ze zmniejszeniem nadmiernego wydzielania i przebudowy śluzu dróg oddechowych. Dowody skuteczności w odniesieniu do kaszlu i produkcji plwociny, a także ogólnej HRQoL, pojawiły się również u pacjentów z POChP i CRSwNP. Łącznie, te odkrycia sugerują, że dupilumab może odgrywać cenną rolę w zarządzaniu CC w wybranych populacjach pacjentów charakteryzujących się szlakami zapalnymi T2.
Warto wspomnieć o niedawnym zatwierdzeniu leku gefapixant, antagonisty receptora P2X3 (zaangażowanego w odruch kaszlowy), który może przynieść korzyści niektórym pacjentom z przewlekłym, opornym na leczenie lub niewyjaśnionym kaszlem. Jego rzeczywista skuteczność pozostaje do zdefiniowania, choć wydaje się obiecująca, i istnieje ryzyko działań niepożądanych, szczególnie związanych z suchością w ustach i zmianami lub utratą smaku. Ponadto gefapixant nie działa na mechanizmy zapalne T2, jak robi to dupilumab, więc prawdopodobnie ma tylko efekt objawowy.
Dupilumab wykazał znaczącą korelację w zmniejszaniu CC związanego z chorobami zapalnymi T2, szczególnie u pacjentów z astmą eozynofilową i CRSwNP. Celując w szlaki sygnalizacyjne IL-4 i IL-13, dupilumab skutecznie łagodzi stan zapalny dróg oddechowych i zatykanie śluzem, prowadząc do mierzalnej poprawy częstotliwości i nasilenia kaszlu. Dzieje się to również dzięki zmniejszeniu spływania wydzieliny po tylnej ścianie gardła i przekrwienia nosa u pacjentów z CRSwNP. Wyniki te podkreślają potencjał terapeutyczny dupilumabu w zarządzaniu objawami kaszlu w kontekście stanów mediowanych przez układ odpornościowy T2. Jednak jego skuteczność w CC niepowodowanym przez zapalenie T2 i w kaszlu o nieznanym pochodzeniu pozostaje nieudowodniona, a dalsze badania są konieczne, aby zbadać jego rolę w szerszych etiologiach CC.
Na podstawie danych z naszego badania uważamy, że potencjalna rola dupilumabu w leczeniu “kaszlu” poddającego się leczeniu u pacjentów z CRSwNP, SEA i UAD powinna być również brana pod uwagę, ponieważ była minimalnie badana, ale jest niemniej ważna.
Podsumowanie
Przewlekły kaszel (CC) trwający powyżej 8 tygodni stanowi poważny problem zdrowotny, wpływający na fizyczne i psychospołeczne funkcjonowanie pacjentów. Najczęstsze przyczyny CC to astma, spływanie wydzieliny po tylnej ścianie gardła, przewlekłe zapalenie zatok przynosowych oraz choroba refluksowa przełyku. Dupilumab, przeciwciało monoklonalne blokujące receptory IL-4α, wykazał znaczącą skuteczność w leczeniu CC związanego z chorobami zapalnymi typu 2. W 6-miesięcznym badaniu klinicznym obejmującym 67 pacjentów z ciężką astmą eozynofilową i/lub przewlekłym zapaleniem zatok przynosowych z polipami nosa, dupilumab istotnie zmniejszył nasilenie kaszlu i poprawił jakość życia pacjentów. Szczególnie wysoką skuteczność zaobserwowano u osób z jednoczesnym zajęciem górnych i dolnych dróg oddechowych, co potwierdza koncepcję “choroby jednolitych dróg oddechowych”. Wyniki wskazują na obiecującą rolę dupilumabu w leczeniu przewlekłego kaszlu, zwłaszcza u pacjentów z zapaleniem typu 2, choć konieczne są dalsze badania nad jego skutecznością w innych etiologiach CC.
