Dupilumab skutecznie leczy zapalenie zatok i ucha środkowego – nowe badanie

Jakie kryteria i założenia badania zastosowano?

Badanie obserwacyjne kohortowe przeprowadzone przez dwa ośrodki na Sycylii oceniło skuteczność dupilumabu w leczeniu pacjentów z przewlekłym zapaleniem zatok z polipami nosa (CRSwNP) i współistniejącym eozynofilowym zapaleniem ucha środkowego (EOM). Analiza objęła okres od stycznia 2024 do kwietnia 2025 roku, a wyniki obserwacji podsumowano po sześciu miesiącach terapii.

Badana populacja składała się z 22 pacjentów (50% mężczyzn) ze średnią wieku 55 lat (±11,9). Wszyscy pacjenci spełniali kryteria ciężkiego, opornego na leczenie CRSwNP według wytycznych EPOS 2020 i EUFOREA oraz kryteria diagnostyczne EOM według Iino i wsp. Kryteria diagnostyczne EOM obejmowały główne kryterium: zapalenie ucha środkowego z wysiękiem lub przewlekłe zapalenie ucha środkowego z dominacją eozynofilów w wysięku, oraz co najmniej dwa kryteria mniejsze: wysoka lepkość wysięku z ucha środkowego, oporność na konwencjonalne leczenie zapalenia ucha środkowego, współistnienie astmy oraz współistnienie CRSwNP.

Wszyscy uczestnicy (100%) przyjmowali przewlekle kortykosteroidy, w tym doustne (OCS), oraz przeszli wcześniej zabieg chirurgii endoskopowej zatok. U 72,7% pacjentów współistniała astma, 90,9% wykazywało uczulenia, a u 40,9% zdiagnozowano chorobę dróg oddechowych zaostrzaną przez aspirynę (AERD) oraz triadę ASA. Średnie stężenie całkowitego IgE w surowicy na początku badania wynosiło 108 IU/mL (±88,7).

Z badania wykluczono pacjentów o niskiej adherencji do protokołu terapeutycznego, poddanych radio-chemioterapii w ciągu ostatnich 12 miesięcy, cierpiących na przewlekłe choroby autoimmunologiczne leczone długoterminowo kortykosteroidami systemowymi, pacjentów z perforacją błony bębenkowej oraz kobiety w ciąży.

Jak oceniono skuteczność leczenia i poprawę jakości życia?

Skuteczność leczenia oceniano przy użyciu kilku zwalidowanych narzędzi klinicznych. Endoskopowa ocena polipów (Nasal Polyp Score – NPS) wykazała znaczący spadek z mediany 5,7 (IQR: 1,2) na początku do 1,5 (IQR: 1,3) po sześciu miesiącach (p < 0,0001). Kwestionariusz SNOT-22 oceniający jakość życia związaną z dolegliwościami zatokono-nosowymi uległ poprawie z mediany 77,6 (IQR: 19,0) do 21,5 (IQR: 13,4), p < 0,0001. Wyniki w skali wizualno-analogowej (VAS) dla przekrwienia nosa zmniejszyły się istotnie z 8,4 (IQR: 1,1) do 1,7 (IQR: 1,2), p < 0,0001.

Szczególnie istotne okazały się wyniki dotyczące zdrowia otologicznego. Wyniki tympanogramu, wskazujące na funkcję ucha środkowego, poprawiły się z mediany 2 (tympanogram typu “B”) (IQR: 1-2) do 1 (tympanogram typu “A”) (IQR: 0-1), p = 0,018, co sugeruje zmniejszenie wysięku lub poprawę funkcji trąbki Eustachiusza. Kwestionariusz COMOT-15, specyficzna miara jakości życia dla zapalenia ucha środkowego, wykazał znaczącą poprawę, zmniejszając się z mediany 51,3 (IQR: 8,4) do 19,2 (IQR: 5,0), p < 0,0001, co wskazuje na lepszy słuch, mniejszy dyskomfort i zmniejszony wpływ na codzienne aktywności.

COMOT-15 składa się z trzech podskal, skategoryzowanych jako objawy uszne (pytania 1-6), funkcja słuchowa (pytania 7-9) i zdrowie psychiczne (pytania 10-13), które tworzą ogólny wynik. Oprócz pytań 1-13, COMOT-15 zawiera dwa inne pytania: ogólną ocenę wpływu przewlekłego zapalenia ucha środkowego na jakość życia (pytanie 14) oraz pytanie o częstotliwość wizyt u laryngologa w wyniku przewlekłego zapalenia ucha środkowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy (pytanie 15).

Czy mechanizm dupilumabu tłumaczy obserwowane zmiany kliniczne?

Co interesujące, liczba eozynofilów obwodowych pozostała niezmieniona lub wzrosła (wyjściowo 0,80 vs 0,84 komórek/μL po sześciu miesiącach, p = 0,834). Zjawisko to jest zgodne z mechanizmem działania dupilumabu, który wiąże się specyficznie z podjednostką receptora IL-4Rα, blokując sygnalizację zarówno IL-4, jak i IL-13. Prowadzi to do przejściowego zwiększenia stężenia eozynofilów we krwi poprzez hamowanie eotaksyny-3, co skutkuje brakiem migracji eozynofilów z krwi obwodowej do tkanki polipów, dzięki miejscowej aktywności przeciwzapalnej, a nie ogólnoustrojowemu zmniejszeniu liczby eozynofilów.

Wyniki te potwierdzają i rozszerzają obecne dowody na skuteczność dupilumabu w leczeniu eozynofilowych chorób dróg oddechowych, szczególnie u pacjentów cierpiących zarówno na CRSwNP, jak i EOM. Znaczące zmniejszenie NPS, SNOT-22 i VAS dla przekrwienia nosa odzwierciedla wyniki obserwowane w kluczowych badaniach klinicznych, takich jak SINUS-24 i SINUS-52, gdzie dupilumab zmniejszał rozmiar polipów i poprawiał jakość życia związaną ze zdrowiem u pacjentów z ciężkim CRSwNP.

Czy terapia dupilumabem łagodzi złożoną patologię dróg oddechowych?

Badanie to dostarcza nowych dowodów sugerujących, że dupilumab może mieć również korzystny wpływ na współistniejącą patologię ucha środkowego. Jest to szczególnie istotne w EOM, stanie charakteryzującym się uporczywym wysiękiem w uchu środkowym, niedosłuchem przewodzeniowym i wysokim wskaźnikiem nawrotów z powodu zapalenia eozynofilowego. Zaobserwowana poprawa wyników tympanogramu wskazuje na potencjalne zwiększenie funkcji trąbki Eustachiusza lub zmniejszenie stanu zapalnego ucha środkowego, co ma istotne znaczenie kliniczne.

Autorzy zauważają, że dupilumab wykazuje efekt terapeutyczny u pacjentów z “united airway disease”, biorąc pod uwagę wspólny endotyp zapalny typu 2 CRSwNP, astmy i EOM. Ukierunkowanie na wspólny szlak cytokinowy może jednocześnie łagodzić objawy w wielu miejscach anatomicznych, poprawiając ogólną kontrolę choroby i zmniejszając potrzebę stosowania kortykosteroidów systemowych i zabiegów chirurgicznych.

Jakie mechanizmy patologiczne łączą CRSwNP i EOM?

Wentylacja ucha środkowego jest ściśle związana ze stanem trąbki Eustachiusza, która służy jako przewód między nosogardzielą a jamą bębenkową. Stan przewlekłego zapalenia zatok przynosowych i jamy nosowej może prowadzić do przewlekłego zapalenia ucha środkowego, szczególnie u pacjentów z CRSwNP, gdzie mechaniczna niedrożność jamy nosowej i immunoflogoza błony śluzowej zatokowo-nosowej zaburzają wentylację cyklu nosowego, wpływając również na wentylację jamy bębenkowej. To połączenie może wyjaśniać, dlaczego pacjenci z CRSwNP są bardziej narażeni na rozwój patologii ucha środkowego, w tym EOM.

Cytokiny takie jak IL-5, eotaksyna, IL-4, IL-13 i TGF-β odgrywają znaczącą rolę w rekrutacji i aktywacji eozynofilów. Podwyższone poziomy tych cytokin są często obserwowane u pacjentów z EOM i CRSwNP. Uważa się, że obie choroby wiążą się z dominacją limfocytów T pomocniczych typu 2 (Th2), gdzie nadmierna reakcja układu odpornościowego na alergeny środowiskowe prowadzi do uwolnienia mediatorów zapalnych i rekrutacji eozynofilów.

Jakie ograniczenia stawia badanie i jak przekłada się to na praktykę kliniczną?

Pomimo obiecujących wyników, ograniczenia obecnego badania obejmują jego obserwacyjny charakter, brak grupy kontrolnej i stosunkowo małą liczebność próby. Ponadto badanie nie oceniało funkcji węchowej ani nie koncentrowało się na poprawie stanu astmy ze względu na główny cel badania: zapalenie ucha środkowego. Innym ograniczeniem może być selekcja populacji, ponieważ pacjenci byli dotknięci zarówno CRSwNP, jak i EOM, co skutkowało bardziej wyrazistym wzorcem zapalenia Th2, a w konsekwencji lepszymi wynikami leczenia dupilumabem.

Dupilumab okazał się skutecznym lekiem w terapii pacjentów z CRSwNP i EOM, prowadząc do znacznej poprawy objawów zatokowo-nosowych, funkcji ucha środkowego i jakości życia w ciągu sześciu miesięcy, bez istotnej zmiany eozynofilii obwodowej. Wyniki te wspierają stosowanie dupilumabu jako obiecującej opcji terapeutycznej u pacjentów z CRSwNP i eozynofilowym zapaleniem ucha środkowego.

Podsumowanie

Badanie obserwacyjne kohortowe przeprowadzone w dwóch ośrodkach na Sycylii wykazało wysoką skuteczność dupilumabu w leczeniu pacjentów z przewlekłym zapaleniem zatok z polipami nosa (CRSwNP) i współistniejącym eozynofilowym zapaleniem ucha środkowego (EOM). W badaniu wzięło udział 22 pacjentów ze średnią wieku 55 lat, u których wcześniejsze metody leczenia, w tym kortykosteroidy i zabiegi chirurgiczne, nie przyniosły zadowalających rezultatów. Po sześciu miesiącach terapii dupilumabem zaobserwowano znaczącą poprawę w zakresie wszystkich badanych parametrów, w tym endoskopowej oceny polipów (NPS), jakości życia (SNOT-22) oraz funkcji ucha środkowego (COMOT-15). Mechanizm działania leku, polegający na blokowaniu receptora IL-4Rα, skutecznie hamował stan zapalny w drogach oddechowych, mimo utrzymującej się eozynofilii obwodowej. Wyniki badania potwierdzają skuteczność dupilumabu w leczeniu złożonych patologii dróg oddechowych typu 2, szczególnie u pacjentów z współwystępującym CRSwNP i EOM.