Dupilumab vs upadacitinib w leczeniu AZS – wyniki badania retrospektywnego

Jakie są podstawy badania retrospektywnego?

Badanie retrospektywne kohortowe przeprowadzone z wykorzystaniem danych z Polskiego Rejestru Narodowego Funduszu Zdrowia miało na celu ocenę długoterminowej skuteczności dupilumabu w porównaniu z upadacitinibem u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry (AD), którzy wykazali wczesną odpowiedź na leczenie. Analiza obejmowała okres 40 tygodni obserwacji w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej.

Badaniem objęto łącznie 435 pacjentów, w tym 329 dorosłych (18-75 lat) i 106 nastolatków (12-17 lat), którzy otrzymywali upadacitinib lub dupilumab. Do grupy leczonej upadacitinibem przydzielono 215 pacjentów (48,8% kobiet; średni wiek 28,2 lat), natomiast dupilumabem leczono 220 pacjentów (46,4% kobiet; średni wiek 29,3 lat). Wyjściowa charakterystyka demograficzna i kliniczna była porównywalna między grupami, ze średnim [SD] wynikiem EASI (Eczema Area and Severity Index) wynoszącym 32,2 [11,1] w grupie dupilumabu i 30,1 [10,3] w grupie upadacitinibu, oraz średnim [SD] wynikiem DLQI (Dermatology Life Quality Index) wynoszącym odpowiednio 20,4 [5,6] i 20,3 [6,0].

Atopowe zapalenie skóry jest najczęstszym przewlekłym zapalnym schorzeniem skóry, dotykającym do 20% osób w ciągu ich życia. Choroba charakteryzuje się nawracającymi epizodami swędzących, zapalnych i wypryskowych zmian skórnych, często o przebiegu nawrotowo-remisyjnym. W patogenezie AD istotną rolę odgrywają: osłabiona bariera naskórkowa (często związana z niedoborem filagryny), odpowiedź immunologiczna zależna głównie od limfocytów T pomocniczych typu 2, zaburzenia równowagi mikrobioty skórnej oraz dysregulacja układu odpornościowego. W procesie zapalnym uczestniczą liczne cytokiny, w tym interleukina 4 (IL-4), interleukina 13 (IL-13), interleukina 22 (IL-22), interleukina 31 (IL-31), limfopoetyna zrębu grasicy (TSLP) i interferon gamma (IFN-γ), które przekazują sygnały poprzez szlak sygnałowy JAK-STAT.

Jak wyselekcjonować pacjentów do terapii?

Kwalifikacja do leczenia obejmowała pacjentów z nasileniem choroby definiowanym przez wyjściowy wynik EASI ≥20, będących kandydatami do leczenia systemowego z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie miejscowe emolientami i kortykosteroidami. Pacjenci w wieku 12-17 lat musieli spełniać co najmniej jedno z następujących kryteriów: wcześniejsze niepowodzenie terapii immunosupresyjnej, przeciwwskazania do terapii immunosupresyjnej lub działania niepożądane uniemożliwiające kontynuację leczenia immunosupresyjnego. Osoby w wieku 18 lat i starsze musiały spełniać jedno z następujących kryteriów: wcześniejsze niepowodzenie leczenia cyklosporyną, przeciwwskazania do stosowania cyklosporyny lub działania niepożądane uniemożliwiające kontynuację leczenia cyklosporyną.

Pacjenci otrzymywali dupilumab w iniekcji podskórnej (300 mg co 2 tygodnie u dorosłych lub 200/300 mg co 2 tygodnie u nastolatków, w zależności od masy ciała) po dawce nasycającej 600 mg u dorosłych i 400/600 mg u nastolatków, lub upadacitinib doustnie (tabletka o przedłużonym uwalnianiu 15 mg lub 30 mg raz dziennie). Dawkowanie upadacitinibu było początkowo dobierane i dostosowywane w trakcie leczenia według uznania lekarza. Dane dostępne dla pacjentów leczonych upadacitinibem z pełną obserwacją (365 dni, n=185) wykazały, że 93,0% (n=172) pacjentów początkowo otrzymywało dawkę 15 mg, podczas gdy 7,0% (n=13) otrzymywało początkową dawkę 30 mg/dobę. Odsetek pacjentów, którzy rozpoczęli od dawki 15 mg/dobę i mieli w swojej historii leczenia co najmniej jedno podanie leku w dawce 30 mg/dobę, wynosił 40,1% (n=69).

Jakie efekty terapeutyczne obserwujemy?

W zakresie głównego punktu końcowego skuteczności, odsetek pacjentów osiągających EASI75 w tygodniu 40 wyniósł 88,2% (n=194) w grupie dupilumabu i 80,9% (n=174) w grupie upadacitinibu (p=0,0498). Wśród kluczowych drugorzędowych punktów końcowych w tygodniu 40, znacząco większy odsetek pacjentów w grupie dupilumabu w porównaniu z grupą upadacitinibu osiągnął prawie całkowitą czystość skóry wyrażoną jako EASI90 (67,7% vs. 56,7%; p=0,024). Całkowitą czystość skóry (EASI100) osiągnęło 20,5% osób leczonych dupilumabem i 20,0% osób leczonych upadacitinibem, bez istotnej różnicy (p=1,000). Odsetek pacjentów utrzymujących EASI75 od tygodnia 16 do tygodnia 40 był znacząco wyższy w grupie dupilumabu niż w grupie upadacitinibu (91,6% vs. 81,3%; p=0,008).

Upadacitinib wykazał szybszy początek działania, prowadząc do osiągnięcia EASI100 u znacząco większego odsetka osób leczonych upadacitinibem w porównaniu z osobami leczonymi dupilumabem w tygodniu 16 i 28 (tydzień 16: 19,5% vs. 7,3%; p<0,001; tydzień 28: 26,5% vs. 12,7%; p<0,001). W tygodniu 16 EASI75 osiągnęło 81,9% (n=176) pacjentów leczonych upadacitinibem wobec 75,9% (n=167) pacjentów leczonych dupilumabem, podczas gdy EASI90 w tygodniu 16 uzyskało 55,8% (n=120) pacjentów leczonych upadacitinibem wobec 50,5% (n=111) pacjentów leczonych dupilumabem. Odsetek pacjentów wykazujących niewielki lub żaden wpływ choroby na jakość życia (DLQI 0-1) w tygodniu 40 był porównywalny między grupami (40,5% vs. 40,9%), bez różnicy statystycznej (p=0,997).

Czy wyniki badania zmieniają codzienną praktykę kliniczną?

Wyniki badania są zbieżne z obserwacjami z długoterminowych badań fazy 3 kontrolowanych placebo (AD UP – badanie upadacitinibu vs. placebo, LIBERTY AD CHRONOS – badanie dupilumabu vs. placebo), gdzie większe wskaźniki odpowiedzi obserwowano w tygodniu 16 przy stosowaniu upadacitinibu w badaniu AD UP (szczególnie przy wyższej dawce 30 mg) w porównaniu z dupilumabem (w CHRONOS); jednak różnica ta stopniowo zmniejszała się w czasie. Silverberg i wsp. sugerowali, że w praktyce klinicznej tydzień 16 może być zbyt wczesny, aby w pełni ocenić kompletne korzyści terapeutyczne leków biologicznych.

Wyniki tego badania wskazują, że zarówno dupilumab, jak i upadacitinib wykazują utrzymującą się skuteczność, osiągając wysoki poziom czystości skóry i poprawy jakości życia w długim okresie. Upadacitinib charakteryzuje się szybszą odpowiedzią, z wyższymi początkowymi wskaźnikami skuteczności, szczególnie pod względem osiągania restrykcyjnych progów poprawy stanu skóry. Dupilumab wykazuje ciągły wzrost skuteczności, ostatecznie przewyższając upadacitinib pod względem osiągnięcia głównego punktu końcowego w tygodniu 40.

Badanie miało pewne ograniczenia, w tym brak stratyfikacji dawek upadacitinibu (15 mg vs. 30 mg), włączenie tylko wczesnych respondentów na leczenie oraz brak danych dotyczących jednoczesnego stosowania leków miejscowych i systemowych. Stosowanie leków miejscowych, jak również immunosupresantów systemowych, było dozwolone w okresie leczenia, jednak informacje te nie zostały ujęte w rejestrze. Brak szczegółowej dokumentacji dotyczącej stosowania tych jednoczesnych terapii mógł potencjalnie wpłynąć na wyniki, prowadząc do wyższych wskaźników odpowiedzi w porównaniu z wcześniejszymi długoterminowymi badaniami fazy 3.

Według wiedzy autorów, jest to największe badanie real-world analizujące skuteczność dupilumabu w porównaniu z upadacitinibem, z największą liczbą włączonych pacjentów i najdłuższym okresem obserwacji. Wyniki mogą dostarczyć cennych informacji dla przyszłych strategii leczenia, jednak konieczne są dalsze badania z większymi populacjami pacjentów, aby lepiej zrozumieć długoterminowy wpływ i rolę obu terapii w leczeniu atopowego zapalenia skóry.

Podsumowanie

Przeprowadzone badanie retrospektywne kohortowe objęło 435 pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, porównując skuteczność dupilumabu i upadacitinibu w 40-tygodniowej obserwacji. Dupilumab wykazał wyższą skuteczność w długoterminowej perspektywie, osiągając EASI75 u 88,2% pacjentów w porównaniu do 80,9% w grupie upadacitinibu w tygodniu 40. Upadacitinib charakteryzował się szybszym początkiem działania, szczególnie w pierwszych 16-28 tygodniach terapii. Obie terapie wykazały porównywalny wpływ na jakość życia pacjentów, z podobnym odsetkiem osób osiągających DLQI 0-1 w tygodniu 40. Badanie, mimo pewnych ograniczeń metodologicznych, dostarcza cennych informacji dla praktyki klinicznej, wskazując na skuteczność obu leków w terapii atopowego zapalenia skóry.