Dupilumab w astmie dziecięcej: 81,8% pacjentów bez zaostrzeń przez rok

Czy dupilumab zmienia rzeczywistość kliniczną w pediatrycznej astmie?

Astma to jedno z najczęstszych przewlekłych schorzeń dziecięcych na świecie – szacuje się, że dotyka około 9,1% dzieci i 11% młodzieży. Mimo dobrze ugruntowanych wytycznych terapeutycznych, od jednej trzeciej do połowy pacjentów nie osiąga zadowalającej kontroli choroby, co wiąże się z obniżoną jakością życia, częstszymi hospitalizacjami oraz zwiększonym obciążeniem dla rodzin i opiekunów.

Dupilumab – humanizowane przeciwciało monoklonalne blokujące wspólną podjednostkę α receptora dla interleukiny 4 (IL-4) i interleukiny 13 (IL-13) – został opracowany z myślą o leczeniu chorób charakteryzujących się zapaleniem typu 2, w tym astmy. Mechanizm działania leku polega na hamowaniu szlaków sygnałowych Th2, odpowiedzialnych za stan zapalny dróg oddechowych, nadreaktywność oskrzeli i nadmierną produkcję śluzu. Lek jest zarejestrowany do stosowania u dzieci od 6. roku życia z określonymi postaciami umiarkowanej do ciężkiej astmy.

Dotychczasowe dane z kontrolowanych badań klinicznych potwierdzają skuteczność dupilumabu, jednak wiedza o jego działaniu w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej – szczególnie w populacjach latynoamerykańskich – pozostaje ograniczona. Niniejsze badanie retrospektywne, przeprowadzone w jednym z wiodących ośrodków referencyjnych, miało na celu ocenę wpływu terapii biologicznej na kontrolę astmy, jakość życia pacjentów oraz ich opiekunów w porównaniu z konwencjonalną terapią inhalacyjną.

Jak zaprojektowano badanie i kogo objęto obserwacją?

Badanie miało charakter retrospektywny i obserwacyjny, prowadzone w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej (real-world study). Objęto nim dzieci w wieku 4–16 lat z niekontrolowaną astmą umiarkowaną do ciężkiej typu 2 (definiowaną przez eozynofile ≥150 komórek/μL lub frakcję wydechowego tlenku azotu ≥20 ppb), zgodnie z wytycznymi GINA. Dane zbierano przez 4 lata (marzec 2020 – styczeń 2024), a okres obserwacji wynosił 52 tygodnie.

W sumie analizowano 26 pacjentów: 11 otrzymywało dupilumab (zgodnie z zatwierdzonymi zaleceniami dawkowania), a 10 było leczonych konwencjonalną terapią inhalacyjną – glikokortykosteroidami wziewanymi w skojarzeniu z długodziałającymi agonistami receptora β2 (ICS/LABA) lub terapią potrójną z dodatkiem długodziałającego antagonisty receptora muskarynowego (LAMA), co odpowiada etapom III lub IV leczenia według GINA. Wszyscy pacjenci kontynuowali swoją dotychczasową terapię inhalacyjną jako leczenie podstawowe.

Kontrolę astmy oceniano za pomocą 7-punktowego kwestionariusza ACQ-7-IA (Asthma Control Questionnaire), obejmującego 5 pytań dotyczących objawów astmy, 1 pytanie o codzienne przyjmowanie leków rozszerzających oskrzela oraz 1 pytanie dotyczące wartości FEV₁ (natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa). Jakość życia dzieci oceniano przy użyciu kwestionariusza PAQLQ(S)-IA (Pediatric Asthma Quality of Life Questionnaire), natomiast jakość życia opiekunów – za pomocą PACQLQ (Pediatric Asthma Caregiver’s Quality of Life Questionnaire). Wszystkie narzędzia zostały walidowane w populacji pediatrycznej.

Klinicznie istotną odpowiedź definiowano jako poprawę o ≥0,5 punktu w skali ACQ-7-IA oraz PAQLQ/PACQLQ. Oceniano również odsetek pacjentów osiągających dobrą kontrolę astmy (ACQ-7 ≤0,75), adekwatną kontrolę (ACQ-7 <1,0) oraz kontrolę zadowalającą (ACQ-7 <1,5) w 24. i 52. tygodniu obserwacji.

Jak dupilumab wpłynął na kontrolę objawów astmy?

Leczenie dupilumabem wiązało się ze znacząco większą poprawą kontroli astmy w porównaniu z konwencjonalną terapią inhalacyjną. W analizie przekrojowej między grupami (dupilumab vs terapia inhalacyjna) średnia różnica na korzyść dupilumabu wyniosła –0,43 punktu w 24. tygodniu (95% CI: –0,71 do –0,14; p=0,0089) oraz –0,93 punktu w 52. tygodniu (95% CI: –1,11 do –0,76; p<0,0001).

W analizie longitudinalnej pacjenci otrzymujący dupilumab wykazali średnią redukcję wyniku ACQ-7 o –1,81 punktu od wartości wyjściowej do 52. tygodnia (95% CI: –2,01 do –1,60; p<0,0001), podczas gdy w grupie konwencjonalnej redukcja wyniosła –0,78 punktu (95% CI: –0,93 do –0,63; p<0,0001). Co istotne, 100% pacjentów w grupie dupilumabu osiągnęło klinicznie istotną poprawę (≥0,5 punktu) w porównaniu z 90% w grupie konwencjonalnej (p=0,476).

Ocena klinicznej kontroli astmy za pomocą progów odcięcia ACQ-7-IA wykazała, że w 24. tygodniu żaden pacjent w obu grupach nie osiągnął progu dla dobrze kontrolowanej astmy (ACQ-7 ≤0,75). Osiemnaście procent dzieci leczonych dupilumabem osiągnęło adekwatną kontrolę (ACQ-7 <1,00), podczas gdy w grupie terapii inhalacyjnej żaden pacjent nie osiągnął tego poziomu kontroli.

Ponadto, w modelu wieloczynnikowej regresji liniowej, uwzględniającym grupę leczenia, wyjściowy poziom FeNO, eozynofile i IgE jako zmienne towarzyszące, leczenie dupilumabem było jedynym statystycznie istotnym czynnikiem prognostycznym, związanym ze średnią redukcją wyniku ACQ-7 o –0,96 punktu w porównaniu z terapią konwencjonalną (95% CI: –1,20 do –0,71; p<0,001). Biomarkery nie wykazały istotnych związków z końcowymi wynikami ACQ-7.

Czy dupilumab zmniejsza ryzyko zaostrzeń?

Dane dotyczące zaostrzeń astmy były jednoznaczne: w 52. tygodniu 81,8% pacjentów leczonych dupilumabem nie doświadczyło żadnego zaostrzenia, w porównaniu z 0% w grupie konwencjonalnej. Oznacza to, że wszyscy pacjenci w grupie terapii inhalacyjnej mieli co najmniej jedno zaostrzenie w ciągu roku obserwacji, podczas gdy tylko 18,2% pacjentów w grupie dupilumabu doświadczyło zaostrzenia.

Te wyniki są zgodne z danymi z międzynarodowych badań, takich jak badanie VOYAGE z udziałem 408 dzieci w wieku 6–11 lat, w którym 77,9% pacjentów pozostało wolnych od zaostrzeń podczas leczenia dupilumabem – wartość nieco niższa niż w obecnym badaniu (81,8%). Wyniki te podkreślają potencjał dupilumabu jako terapii modyfikującej przebieg choroby poprzez istotne zmniejszenie obciążenia zaostrzeniami u dzieci z umiarkowaną do ciężkiej astmą typu 2.

Jak terapia wpłynęła na jakość życia dzieci?

Jakość życia związana ze zdrowiem (HRQoL) stanowi fundamentalny element kompleksowej oceny astmy pediatrycznej. W niniejszym badaniu pacjenci leczeni dupilumabem wykazali znaczącą poprawę HRQoL mierzoną kwestionariuszem PAQLQ, ze średnim wzrostem o +1,46 punktu w 24. tygodniu oraz +1,64 punktu w 52. tygodniu w porównaniu z grupą konwencjonalną (oba p<0,0001).

W analizie longitudinalnej grupa leczona dupilumabem wykazała absolutną różnicę +1,65 punktu w 24. tygodniu oraz +2,28 punktu w 52. tygodniu (p<0,0001), podczas gdy grupa terapii inhalacyjnej wykazała wzrosty odpowiednio +0,18 punktu (p=0,107) i +0,64 punktu (p<0,0001). Co istotne, 100% pacjentów w grupie dupilumabu osiągnęło klinicznie istotną poprawę (≥0,5 punktu) do końca roku, w porównaniu z 70% w grupie konwencjonalnej (p=0,0902).

Te wyniki są zgodne z danymi z badania VOYAGE, gdzie dupilumab znacząco poprawił HRQoL, odzwierciedloną w wynikach PAQLQ(S)-IA w 24. i 52. tygodniu. U dorosłych badania również wykazały, że dupilumab prowadzi do znaczących klinicznych ulepszeń w kontroli astmy, objawach, jakości życia i produktywności, co znajduje odzwierciedlenie w wynikach AQLQ.

Czy leczenie wpływa również na opiekunów pacjentów?

Jakość życia opiekunów jest kluczowa, ponieważ wpływa na przestrzeganie terapii i dobrobyt całej rodziny. W niniejszym badaniu, ocenianym za pomocą kwestionariusza PACQLQ, jakość życia opiekunów była wyższa w grupie leczonej dupilumabem w porównaniu z grupą konwencjonalną.

W 24. tygodniu średnia różnica między grupami wynosiła 0,13 punktu, co nie osiągnęło istotności statystycznej (p=0,5733). Jednak w 52. tygodniu różnica między grupami była statystycznie istotna, ze średnim wynikiem PACQLQ 5,20 vs 4,52, co stanowi średnią różnicę +0,70 punktu (95% CI: 0,26 do 1,15; p=0,0065) na korzyść dupilumabu.

W grupie leczonej dupilumabem zmiana od wartości wyjściowej do 52. tygodnia wykazała znaczącą poprawę wyniku PACQLQ (+1,50 ± 0,32 punktu; p<0,0001). W przeciwieństwie do tego, grupa konwencjonalnej terapii inhalacyjnej również wykazała istotną poprawę w 52. tygodniu, choć o mniejszej wielkości (+0,58 ± 0,16 punktu). Różnica między grupami w zmianie była statystycznie istotna (p<0,0001).

Do końca roku 100% opiekunów w grupie dupilumabu osiągnęło klinicznie istotną poprawę w porównaniu z 70% w grupie konwencjonalnej (p=0,0902). Te wyniki sugerują, że wpływ dupilumabu na jakość życia opiekunów ma istotne implikacje dla przestrzegania leczenia i środowiska rodzinnego.

Wcześniejsze badania wspierają te dowody: w badaniu VOYAGE średnia różnica w PACQLQ wynosiła 0,25 punktu w 24. tygodniu i 0,47 punktu w 52. tygodniu, na korzyść dupilumabu. W obu badaniach poprawy w 52. tygodniu były znacząco większe wśród opiekunów pacjentów leczonych dupilumabem.

Co te wyniki oznaczają dla praktyki klinicznej?

Niniejsze badanie, pierwsze przeprowadzone w populacji latynoamerykańskiej, wykazało, że dupilumab nie tylko osiąga klinicznie istotną poprawę – potwierdzoną wzrostem o 0,5 punktu w wynikach ACQ-7-IA – ale również istotnie poprawia kontrolę objawów, jakość życia pacjentów oraz ich opiekunów. Ta poprawa HRQoL, mierzona międzynarodowo walidowanymi narzędziami (PAQLQ(S)-IA i PACQLQ), stanowi ważny wkład w literaturę krajową wspierającą obecny trend stosowania terapii biologicznej u pacjentów opornych na konwencjonalne leczenie.

Wyniki są spójne z wcześniejszymi doniesieniami z kontrolowanych badań klinicznych, takich jak QUEST (u pacjentów >12 lat) czy VOYAGE (u dzieci 6–11 lat), gdzie obserwowano poprawę funkcji płuc i zmniejszenie wyników ACQ-5 już od 2. tygodnia, utrzymujące się przez 52 tygodnie. W badaniu QUEST średnia redukcja ACQ-5 wśród pacjentów leczonych dupilumabem wyniosła –1,39 punktu po 52 tygodniach, z różnicą 0,28 punktu w porównaniu z terapią konwencjonalną. W obecnym badaniu średnia redukcja ACQ-7 wyniosła –0,93 punktu w tym samym okresie, co wskazuje na korzystny efekt w analizowanej grupie.

“Leczenie dupilumabem wiązało się z wczesnymi i trwałymi poprawami w kontroli objawowej umiarkowanej do ciężkiej astmy typu 2 u pacjentów pediatrycznych” – piszą autorzy badania. Ponadto dodają: “Korzyści zaobserwowane w tym badaniu wspierają stosowanie terapii biologicznych jako skutecznej alternatywy w przypadkach nieadekwatnie kontrolowanych konwencjonalnym postępowaniem terapeutycznym.”

Badania w warunkach rzeczywistych, takie jak przeprowadzone przez Shi T. i wsp. w Chinach z udziałem 28 dzieci, również wykazały wyniki zgodne z obecnymi: redukcję zaostrzeń i poprawę kontroli objawowej astmy, co znajduje odzwierciedlenie we wzrostach wyników ACT/C-ACT. To wzmacnia wiarygodność korzyści płynących z dupilumabu i sugeruje, że jego efekty są utrzymywane w różnych populacjach i w rutynowych warunkach klinicznych.

Ograniczenia badania obejmują niewielką liczbę uczestników (n=26) oraz retrospektywny, jednoośrodkowy charakter badania. Niemniej jednak, wyniki stanowią cenny wkład w dowody z rzeczywistej praktyki klinicznej, wspierając stosowanie dupilumabu jako skutecznej opcji terapeutycznej u dzieci z umiarkowaną do ciężkiej astmą typu 2, która nie jest adekwatnie kontrolowana standardowym leczeniem.

Czy dupilumab powinien stać się standardem w astmie pediatrycznej?

Leczenie dupilumabem u dzieci z umiarkowaną do ciężkiej astmą typu 2 zapewnia wczesne i trwałe poprawy w kontroli objawowej choroby oraz w jakości życia zarówno pacjentów, jak i ich opiekunów. Średnia redukcja wyniku ACQ-7 o 1,81 punktu oraz eliminacja zaostrzeń u ponad 80% pacjentów w ciągu roku stanowią silny argument za rozważeniem terapii biologicznej u dzieci nieskutecznie kontrolowanych konwencjonalnym leczeniem inhalacyjnym.

Korzyści obserwowane w tym badaniu, widoczne już od pierwszych tygodni leczenia i utrzymujące się przez cały rok, wspierają stosowanie terapii biologicznych jako skutecznej alternatywy w przypadkach opornych na standardowe postępowanie. Szczególnie istotne jest, że poprawa dotyczy nie tylko parametrów klinicznych, ale również wymiernie poprawia jakość życia całych rodzin – aspekt często niedoceniany w codziennej praktyce klinicznej.

Niniejsze badanie, pierwsze w populacji latynoamerykańskiej, dostarcza cennych danych z rzeczywistej praktyki klinicznej, uzupełniając dowody z kontrolowanych badań klinicznych. Wyniki te mogą pomóc lekarzom w podejmowaniu decyzji terapeutycznych oraz w rozmowach z rodzicami i opiekunami na temat dostępnych opcji leczenia w przypadku trudnej do kontrolowania astmy u dzieci.

Potrzebne są dalsze badania z większą liczbą uczestników oraz wieloośrodkowe, aby potwierdzić te wyniki w szerszej populacji i ocenić długoterminową skuteczność oraz bezpieczeństwo terapii dupilumabem w pediatrii.