Dupilumab w astmie: przełom w identyfikacji pacjentów z najlepszą odpowiedzią

Czy dupilumab otwiera nowe perspektywy w leczeniu astmy?

Dupilumab w leczeniu astmy umiarkowanej do ciężkiej wykazuje silniejszy efekt u pacjentów z podwyższonymi biomarkerami typu 2 – wynika z nowego modelu farmakokinetyczno-farmakodynamicznego analizującego związek między stężeniem leku a poprawą FEV₁. Badanie dostarcza istotnych wskazówek dotyczących optymalizacji terapii i identyfikacji pacjentów, którzy mogą odnieść największe korzyści z leczenia.

Astma to przewlekła choroba dróg oddechowych dotykająca około 300 milionów osób na świecie i odpowiadająca za około 250 000 przedwczesnych zgonów rocznie. Charakteryzuje się stanem zapalnym dróg oddechowych z obrzękiem, naciekiem komórkowym, zatykaniem śluzem i przerostem mięśni gładkich oskrzeli, co powoduje zmienną obturację dróg oddechowych i nadreaktywność oskrzeli. Objawy obejmują okresowe świsty, ucisk w klatce piersiowej, duszność i kaszel, które nasilają się w nocy. Pacjenci z astmą doświadczają zaostrzeń tych objawów, które gwałtownie pogarszają się w odpowiedzi na różne czynniki wyzwalające, takie jak alergeny, drobnoustroje i zanieczyszczenia, powodując znaczne zmniejszenie przepływu wydechowego mierzonego jako natężona objętość wydechowa w ciągu 1 sekundy (FEV₁). Pomimo dostępnych terapii, około 20% pacjentów z astmą doświadcza niekontrolowanej, uporczywej choroby. Pacjenci z niekontrolowaną, uporczywą astmą, otrzymujący średnie do wysokich dawki wziewnych kortykosteroidów (ICS) i długo działających agonistów receptorów β2 (LABA), często wymagają dodatkowych opcji leczenia.

Zatwierdzone terapie dodatkowe, takie jak tiotropium (długo działający antagonista receptora muskarynowego), omalizumab (anty-IgE) i przeciwciała monoklonalne anty-IL-5 (reslizumab, mepolizumab, benralizumab) są stosowane wraz ze standardowymi terapiami ICS i LABA, ale są skuteczne tylko w określonych podgrupach pacjentów. Tezepelumab (bloker limfopoetyny zrębu grasicy, przeciwciało monoklonalne IgG2λ) jest stosowany jako dodatkowe leczenie podtrzymujące ciężkiej astmy u pacjentów w wieku 12 lat i starszych. Omalizumab jest przeznaczony dla pacjentów z uporczywą astmą z pozytywnym testem skórnym lub reaktywnością in vitro na całoroczne aeroalergeny. Leczenie anty-IL-5 jest skuteczne w astmie eozynofilowej.

Kluczowe odkrycia dotyczące skuteczności dupilumabu:

Najsilniejszy efekt terapeutyczny obserwowany u pacjentów z podwyższonymi biomarkerami typu 2:
– Wysokie stężenie FeNO (≥25 ppb)
– Podwyższona liczba eozynofili we krwi (≥0.15 × 10⁹/L)
Szybka poprawa FEV1 – maksymalny efekt osiągany już w 2. tygodniu leczenia
Większa skuteczność przy dawkowaniu co 2 tygodnie vs co 4 tygodnie
Plateau efektu terapeutycznego między dawkami 200-300 mg

Jak dupilumab wpływa na zapalenie typu 2?

Dupilumab jest rekombinowanym ludzkim przeciwciałem monoklonalnym immunoglobuliny G4 (IgG4), które celuje w wspólny komponent receptora dla interleukiny-4 (IL-4) i interleukiny-13 (IL-13), hamując tym samym oba szlaki sygnałowe. IL-4 i IL-13 są kluczowymi czynnikami napędzającymi zapalenie typu 2 w astmie i innych chorobach zapalnych typu 2. W Stanach Zjednoczonych dupilumab jest zatwierdzony jako leczenie dodatkowe dla pacjentów w wieku ≥ 6 lat z astmą eozynofilową o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego lub z astmą zależną od doustnych kortykosteroidów (OCS). W Unii Europejskiej jest zatwierdzony do leczenia pacjentów z ciężką astmą z zapaleniem typu 2, charakteryzującym się zwiększoną liczbą eozynofili we krwi i/lub zwiększonym stężeniem tlenku azotu w powietrzu wydychanym (FeNO). W Japonii dupilumab jest zatwierdzony do leczenia astmy oskrzelowej (tylko u pacjentów z ciężką lub oporną astmą, których objawy są niewystarczająco kontrolowane istniejącą terapią). Dodatkowo, do leczenia astmy, dupilumab jest zatwierdzony dla dorosłych i dzieci (w wieku ≥ 6 miesięcy) z atopowym zapaleniem skóry (AD), dla dorosłych i dzieci (w wieku ≥ 1 roku) z eozynofilowym zapaleniem przełyku (EoE) oraz dla dorosłych pacjentów z przewlekłym zapaleniem zatok przynosowych z polipami nosa (CRSwNP) i świerzbiączką guzkową (PN).

Odpowiedź FEV₁ na leczenie może być zależna od czynników takich jak wiek, płeć, masa ciała i choroby współistniejące. Modelowanie populacyjne farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (Pop PK/PD) jest wykorzystywane do analizy zależności między ekspozycją na lek a odpowiedzią kliniczną, ułatwiając identyfikację czynników, które przyczyniają się do zmienności w wynikach leczenia.

Jak zaplanowano badanie wpływu dupilumabu na funkcję płuc?

Celem opisywanego badania było opracowanie modelu populacyjnego farmakokinetyczno-farmakodynamicznego (Pop PK/PD), który charakteryzuje zależność między czasowym przebiegiem odpowiedzi FEV₁ przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela a ekspozycją na dupilumab u pacjentów z niekontrolowaną, umiarkowaną do ciężkiej astmą. Dodatkowo, badacze dążyli do identyfikacji czynników wewnętrznych lub zewnętrznych, które istotnie przyczyniają się do zmienności odpowiedzi FEV₁ po leczeniu dupilumabem w tej populacji.

Analiza Pop PK/PD została przeprowadzona przy użyciu danych FEV₁ przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela, połączonych z dwóch kluczowych badań kontrolowanych placebo (badanie fazy 2b NCT01854047 i badanie fazy 3 NCT02414854) obejmujących pacjentów z niekontrolowaną, umiarkowaną do ciężkiej astmą, leczonych dupilumabem lub placebo. Dupilumab w dawce 200 mg (dawka nasycająca 400 mg) lub 300 mg (dawka nasycająca 600 mg) podawano podskórnie co 2 tygodnie (Q2W) lub co 4 tygodnie (Q4W). W badaniach tych dupilumab podawano jako leczenie dodatkowe do średnich do wysokich dawek wziewnych kortykosteroidów i do dwóch długo działających agonistów receptorów β2.

Badania kliniczne przeprowadzono zgodnie z wytycznymi Dobrej Praktyki Klinicznej i przestrzegano Deklaracji Helsińskiej. Protokoły badań i procedury zostały zatwierdzone przez odpowiednie komisje etyczne w każdym ośrodku badawczym. Wszyscy uczestnicy wyrazili pisemną świadomą zgodę przed rozpoczęciem jakiejkolwiek procedury badawczej. Aby utrzymać podobny rozkład kowariancji, dane dotyczące kluczowych parametrów demograficznych i biomarkerów zapalenia typu 2 w wirtualnej populacji ITT (N = 1000) zostały wykorzystane od pacjentów za pomocą podejścia bootstrapowego próbkowania. Brakujące dane były zarządzane w zależności od tego, czy były częściowo czy całkowicie brakujące. Częściowo brakujące dane imputowano metodą przeniesienia ostatniej obserwacji (LOCF). W przypadku całkowicie brakujących danych (mniej niż 5% pacjentów), ciągłe kowariancje imputowano medianą populacyjną, a kategoryczne kowariancje najczęstszą kategorią.

Jak mierzono i analizowano wyniki kliniczne?

Stężenia dupilumabu w surowicy mierzono za pomocą zwalidowanego testu ELISA, z dolną granicą oznaczalności wynoszącą 0,078 mg/L. FEV₁ przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela mierzono za pomocą spirometrii zgodnie z wytycznymi Amerykańskiego Towarzystwa Chorób Klatki Piersiowej/Europejskiego Towarzystwa Oddechowego. Spirometrię wykonywano rano po wstrzymaniu ostatniej dawki krótko działającego leku rozszerzającego oskrzela przez co najmniej 6 godzin i po wstrzymaniu ostatniej dawki ICS/LABA przez 12 godzin.

Analiza Pop PK/PD została przeprowadzona przy użyciu oprogramowania NONMEM (wersja 7.3; ICON Development Solutions, Dublin, Irlandia) działającego na klastrze LINUX komputerów wieloprocesorowych. Zestaw danych do analizy został utworzony przy użyciu oprogramowania SAS (wersja 9.4; SAS Institute, Cary, Północna Karolina, USA). Dane były tabelowane, wizualizowane i symulowane przy użyciu oprogramowania statystycznego R (wersja 3.3.2; R Foundation for Statistical Computing, Wiedeń, Austria).

Czy model Emax skutecznie opisuje odpowiedź FEV1?

Model PK/PD dupilumabu został opracowany przy użyciu profili czasowych stężenia dupilumabu i FEV₁ przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela po leczeniu dupilumabem lub placebo. Do opracowania modelu zastosowano podejście sekwencyjne. Opracowano model Pop PK, a indywidualne parametry PK, wyprowadzone z tego modelu, tj. dane wejściowe ekspozycji i obserwowane FEV₁ przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela, wykorzystano jako punkty końcowe PD do opracowania modelu Pop PK/PD. W poprzednim badaniu, profil PK dupilumabu u pacjentów z astmą został odpowiednio opisany przez dwuprzedziałowy model Pop PK z równoległą eliminacją liniową i nieliniową z absorpcją pierwszego rzędu.

Wstępny model Pop PK/PD został wcześniej opracowany w celu scharakteryzowania profilu czasowego FEV₁ po leczeniu dupilumabem lub placebo u dorosłych pacjentów z astmą, przy użyciu danych z badania fazy 2b NCT01854047. Na podstawie podobieństwa w obserwowanych profilach czasowych FEV₁ między badaniami fazy 2b i fazy 3, model bazowy badania fazy 2b został wykorzystany jako model początkowy dla obecnej analizy.

“Nasze wyniki wskazują, że model Emax z bezpośrednią odpowiedzią najlepiej opisuje zależność między stężeniem dupilumabu a poprawą FEV₁ u pacjentów z astmą umiarkowaną do ciężkiej” – piszą autorzy badania.

Eksploracja surowych danych wykazała, że stężenia dupilumabu w surowicy były bezpośrednio związane z odpowiedzią FEV₁ w sposób zależny od stężenia, nasycalny. Na podstawie tej obserwacji, do opisania efektu leczenia dupilumabem na odpowiedź FEV₁ wykorzystano bezpośredni, zależny od stężenia model sigmoidalny maksymalnego efektu (E_max). Pacjenci w ramieniu placebo otrzymywali standardową opiekę (np. średnie do wysokich dawki wziewnych kortykosteroidów i długo działające agonisty receptorów β2), co prowadziło do zależnej od czasu, nasycalnej poprawy FEV₁ w trakcie leczenia; dlatego do opisania efektu placebo wykorzystano empiryczną funkcję zależną od czasu.

Przeprowadzono analizy wrażliwości (np. włączenie lub wykluczenie współczynnika Hilla) w celu udoskonalenia modelu początkowego. Optymalną strukturę modelu bazowego wybrano na podstawie ogólnej wydajności modelu, w tym badania precyzji oszacowań parametrów, redukcji parametrów PK, wartości funkcji obiektywnej (OFV) i wizualnej inspekcji wykresów dopasowania.

Zmienność międzyosobniczą (IIV) modelowano przy użyciu indywidualnych parametrów lub kowariancji. Oszacowania (P_ind-TVP) były zakładane jako losowo rozmieszczone ze średnią wynoszącą 0 i macierzą wariancji-kowariancji wynoszącą Ω; P_ind jest wektorem indywidualnych wartości parametrów podmiotu “ind”, a TVP jest wektorem oszacowań populacyjnych. Początkowo dokonano i oceniono graficznie założenia log-normalności podstawowych parametrów PD. IIV modelowano przy użyciu modelu log-normalnego lub normalnego.

W analizie kowariancyjnej, dwa i cztery kowariancje na E_max i wyjściowy FEV₁, odpowiednio, dodano do bazowego modelu Pop PK/PD. Były to: wyjściowy poziom FeNO i liczba eozynofili na E_max oraz wiek, płeć, masa ciała i liczba wcześniejszych zaostrzeń w ciągu ostatniego roku na wyjściowy FEV₁.

Jak przeprowadzono symulacje i walidację modelu?

Symulacje, uwzględniające IIV, przeprowadzono przy użyciu końcowego modelu Pop PK/PD FEV₁ w celu oceny wielkości efektu kowariancyjnego na E_max dupilumabu lub wyjściowy FEV₁. Dla każdej zidentyfikowanej istotnej kowariancji przeprowadzono symulacje (n = 500 symulacji w każdym scenariuszu) dla pacjentów z medianą (tj. typowych pacjentów) oraz 5. i 95. percentylem wartości ciągłych kowariancji (lub z vs bez dla kowariancji kategorycznych) w populacji. Testowane kowariancje uznano za niemające klinicznie znaczącego wpływu, jeśli stosunek E_max dupilumabu lub wyjściowego FEV₁ u symulowanych pacjentów względem typowych pacjentów mieścił się w przedziale od 80% do 125%.

Charakterystyka demograficzna symulowanych pacjentów (n = 500) była następująca: masa ciała, 77 kg; ADA, negatywne; poziom albuminy, 44 g/L; klirens kreatyniny, 111 mL/min/1,73 m²; liczba eozynofili, 0,26 × 10⁹/L; i stężenie FeNO, 25 ppb. Potencjalne problemy z kolinearnością między różnymi kowariancjami oraz między kowariancjami a parametrami PD oceniano wizualnie podczas eksploracyjnej analizy danych (za pomocą matrycy wykresów rozproszenia wartości kowariancji bazowych). Jeśli dwie kowariancje są silnie skorelowane (np. współczynnik ≥ 0,5), jedna kowariancja została usunięta z opracowania modelu, na podstawie wiedzy teoretycznej i znaczenia klinicznego.

Walidację modelu przeprowadzono za pomocą wizualnych kontroli predykcyjnych (VPC) i bootstrapingu za pomocą funkcji dostępnych w Perl speaks NONMEM (wersja 7.4). VPC przeprowadzono w celu oceny wydajności predykcyjnej końcowego modelu Pop PK/PD przy użyciu wielu symulowanych zestawów danych generowanych przez model końcowy. Stabilność modelu oceniano metodą bootstrap. Oszacowania bootstrap z 95% przedziałami ufności porównano z oszacowaniami parametrów modelu końcowego.

Jakie korzyści kliniczne przynosi terapia dupilumabem?

Końcowy model Pop PK/PD został wykorzystany do symulacji profili czasowych FEV₁ w wirtualnej populacji intent-to-treat (ITT) otrzymującej dupilumab. Symulacje obejmowały następujące schematy dawkowania: 200 mg Q2W i Q4W z dawką nasycającą 400 mg oraz 300 mg Q2W i Q4W z dawką nasycającą 600 mg, w celu oceny zależności ekspozycja-odpowiedź.

W tym badaniu przeanalizowano dane FEV₁ przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela z dwóch kontrolowanych placebo, kluczowych badań obejmujących 2654 dorosłych i młodzieży z niekontrolowaną, umiarkowaną do ciężkiej astmą (placebo, n = 794; dupilumab, n = 1860). Obserwowane profile czasowe FEV₁ w kluczowych badaniach fazy 2b i fazy 3 były podobne. Dlatego FEV₁ analizowano z połączonych danych z tych dwóch badań przy użyciu bezpośredniego modelu odpowiedzi E_max.

Wyniki wykazały, że stężenia dupilumabu w surowicy były bezpośrednio związane z FEV₁, a empiryczna funkcja zależna od czasu opisywała efekt placebo w opracowaniu ostatecznego modelu bazowego dla analizy Pop PK/PD FEV₁. Efekt leczenia parametryzowano jako E_max (L) i stężenie dupilumabu osiągające 50% maksymalnego efektu leku (EC₅₀, mg/L). Efekt placebo parametryzowano jako maksymalny efekt placebo (P_max, L) i stała szybkości poprawy zależnej od czasu (K_plb, dzień^-1). Zmienność międzyosobniczą (IIV) oszacowano dla następujących parametrów: E_max, EC₅₀, P_max, K_plb i wyjściowy FEV₁. Model testowano również po usunięciu tych terminów IIV jako parametrów, ale żadna z alternatyw nie wykazała poprawionej wydajności.

Czy wyniki badania zmieniają podejście do terapii astmy?

Ponadto, w porównaniu z typowymi pacjentami z wyjściowym stężeniem FeNO wynoszącym 25 ppb (mediana populacji analizy PK/PD), zaobserwowano 54% spadek lub 154% wzrost E_max u pacjentów z poziomem FeNO odpowiednio 8 ppb (5. percentyl) i 98 ppb (95. percentyl). Tylko wiek miał znaczący wpływ i wyjaśniał zmienność międzyosobniczą w wyjściowym FEV₁ u pacjentów, podczas gdy masa ciała, liczba zaostrzeń w ciągu ostatniego roku i płeć nie miały klinicznie istotnego wpływu, z ≤ 20% zmianą w wyjściowym FEV₁ w stosunku do typowych pacjentów.

Model przewidywał szybką i klinicznie istotną poprawę FEV₁ przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela, z osiągnięciem niemal maksymalnego efektu już w 2. tygodniu, który utrzymywał się przez cały okres leczenia 200/300 mg Q2W u pacjentów z astmą umiarkowaną do ciężkiej (niezależną od OCS). Przewidywano niewielki przyrost (około 6,25%) FEV₁ dla każdego 1,8-krotnego wzrostu stężenia minimalnego w stanie stacjonarnym (1,5-krotny wzrost dawki), od 200 mg Q2W do 300 mg Q2W. Przewidywano lepszy efekt leczenia dla Q2W w porównaniu do Q4W, przy czym odpowiedzi osiągały plateau między 200 a 300 mg Q2W.

Czy te wyniki mogą zmienić sposób doboru pacjentów do terapii dupilumabem? Jakie wyzwania mogą pojawić się przy implementacji tych odkryć w codziennej praktyce klinicznej?

Kto najbardziej skorzysta na terapii dupilumabem?

U pacjentów z liczbą eozynofili we krwi < 0,15 × 10⁹/L, pozytywny efekt leczenia dupilumabem był łatwo obserwowalny u tych, którzy wykazywali dodatkowe dowody zapalenia typu 2 (wyjściowy poziom FeNO ≥ 25 ppb); maksymalny efekt obserwowano u pacjentów zarówno z liczbą eozynofili we krwi ≥ 0,15 × 10⁹/L, jak i stężeniem FeNO ≥ 25 ppb. Zwiększony efekt był związany z wyższymi poziomami FeNO i liczbą eozynofili na początku badania i był zgodny z obserwacjami klinicznymi.

W kontekście dupilumabu, wcześniej zgłoszona analiza Pop PK zarówno u dorosłych, jak i młodzieży z astmą nie wykazała różnicy w kinetyce leku po skorygowaniu o masę ciała. W innych chorobach zapalnych, takich jak atopowe zapalenie skóry (AD), model Pop PK dla dupilumabu, opracowany przy użyciu połączonych danych z 16 badań fazy 3, wskazał masę ciała jako główną kowariancję wpływającą na centralną objętość dystrybucji. W obecnym badaniu, symulacje przy użyciu końcowego półmechanistycznego modelu Pop PK/PD FEV₁ wykazały szybki wzrost odpowiedzi po leczeniu dupilumabem.

Co mówią porównania z wcześniejszymi modelami?

Badanie wykazało, że model Emax z bezpośrednią odpowiedzią może dobrze charakteryzować odpowiedzi FEV₁ w czasie u dorosłych i młodzieży z astmą umiarkowaną do ciężkiej. Model korelował stężenie dupilumabu z FEV₁, wykazując bezpośrednią korelację między ekspozycją a odpowiedzią.

Wyjściowa liczba eozynofili we krwi i poziom FeNO zostały zidentyfikowane jako istotne kowariancje na E_max (parametr efektu leczenia) dupilumabu. Wiek, masa ciała, płeć i liczba wcześniejszych ciężkich zaostrzeń były istotnymi kowariancjami na wyjściowy FEV₁, ale nie wykazywały żadnych klinicznie znaczących efektów na odpowiedź na leczenie. Wiek, masa ciała, rasa, region, historia palenia, liczba wcześniejszych zaostrzeń, wiek w momencie wystąpienia astmy, poziom dawki ICS w tle, ACQ-5, atopowe schorzenia, biomarkery (poziomy periostyny, TARC i całkowitego IgE) oraz ADA nie wykazywały istotnego wpływu na E_max.

Wcześniej zgłoszone badania modelowania dostarczyły cennych informacji na temat odpowiedzi FEV₁ w przewlekłych chorobach płuc. Podobnie jak w obecnej analizie, modelowanie skuteczności Pop omalizumabu, przy użyciu danych z badania EXTRA, również wykazało szybką i trwałą poprawę FEV₁ u pacjentów z ciężką astmą alergiczną, korelującą z poziomami IgE. Przedlecznicze średnie wartości FEV₁ wynosiły 65,2% i 66,0%, a wartości FEV₁ w 48. tygodniu wynosiły 69,6% i 72,4% odpowiednio dla grup placebo i omalizumabu. Model Pop PD podłużnej odpowiedzi FEV₁ na lek anty-muskarynowy u pacjentów z POChP skutecznie izolował stosunkowo mały sygnał efektu leku z ogólnej odpowiedzi FEV₁, szacując parametry kinetyki i potencji leku. Zintegrowany model PK/PD tralokinumabu, przeciwciała monoklonalnego anty-IL-13, wykorzystujący dane z badań fazy IIa (NCT00873860) i fazy IIb (NCT01402986), wspierał wybór dawki dla badań fazy III poprzez wyjaśnienie mechanistycznej roli kowariancji wyjściowych i leczenia na FEV₁ u pacjentów z ciężką, niekontrolowaną astmą. Łącznie, badania te podkreślają znaczenie zrozumienia efektów leku i kowariancji na funkcję płuc w celu optymalizacji strategii leczenia.

Jakie wnioski płyną z modelowania PK/PD dupilumabem?

Badanie to dostarcza cennych informacji na temat związku między stężeniem dupilumabu a poprawą funkcji płuc u pacjentów z astmą umiarkowaną do ciężkiej. Identyfikacja biomarkerów typu 2 (FeNO i eozynofili) jako istotnych czynników wpływających na odpowiedź na leczenie może pomóc w identyfikacji pacjentów, którzy odniosą największe korzyści z terapii dupilumabem. Ponadto, model przewiduje, że schemat dawkowania co 2 tygodnie jest bardziej skuteczny niż co 4 tygodnie, z niewielkim przyrostem efektu przy zwiększeniu dawki z 200 do 300 mg.

“Nasz model PK/PD dostarcza cennych informacji na temat optymalizacji dawkowania dupilumabu u dorosłych i młodzieży z astmą umiarkowaną do ciężkiej” – konkludują autorzy.

Wyniki tego badania mogą mieć istotne implikacje dla praktyki klinicznej, pomagając lekarzom w identyfikacji pacjentów, którzy mogą odnieść największe korzyści z terapii dupilumabem, oraz w optymalizacji schematów dawkowania w celu maksymalizacji efektów leczenia.

Podsumowanie

Nowe badanie nad dupilumabem w leczeniu astmy umiarkowanej do ciężkiej dostarcza istotnych informacji na temat optymalizacji terapii. Model farmakokinetyczno-farmakodynamiczny wykazał, że lek jest szczególnie skuteczny u pacjentów z podwyższonymi biomarkerami typu 2 – poziomem FeNO i liczbą eozynofili we krwi. Analiza potwierdziła szybką i trwałą poprawę FEV1, z osiągnięciem niemal maksymalnego efektu już w drugim tygodniu leczenia. Badanie wykazało większą skuteczność dawkowania co 2 tygodnie w porównaniu do schematu co 4 tygodnie, przy czym odpowiedź osiągała plateau między dawkami 200 a 300 mg. Wiek pacjenta okazał się jedynym istotnym czynnikiem wpływającym na wyjściowy FEV1, podczas gdy masa ciała, płeć czy historia zaostrzeń nie miały klinicznie znaczącego wpływu na odpowiedź na leczenie. Te odkrycia mogą znacząco wpłynąć na praktykę kliniczną, umożliwiając lepszą identyfikację pacjentów, którzy odniosą największe korzyści z terapii dupilumabem.