Dupilumab w astmie u dzieci – przełom w terapii typu 2

Czy dupilumab rewolucjonizuje leczenie astmy u dzieci?

Dupilumab wykazuje skuteczność u dzieci z astmą typu 2 niezależnie od nasilenia choroby – wyniki długoterminowych badań klinicznych przynoszą nowe nadzieje dla pacjentów pediatrycznych z trudną do kontrolowania astmą. Najnowsze dane z badań VOYAGE i EXCURSION dowodzą, że terapia celowana może być przełomowym rozwiązaniem dla dzieci, u których standardowe leczenie nie przynosi oczekiwanych efektów.

Astma stanowi istotny problem zdrowotny wśród dzieci na całym świecie. W Stanach Zjednoczonych w latach 2016-2018 dotykała około 8,1% populacji pediatrycznej, z tendencją wzrostową wraz z wiekiem – od 4,0% u niemowląt i małych dzieci (0-4 lata), przez 8,8% u dzieci w wieku szkolnym (5-11 lat), do 10,5% u nastolatków (12-17 lat). W większości przypadków astmy podstawowa patologia obejmuje zapalenie typu 2, które jest głównie organizowane przez komórki pomocnicze T typu 2 (Th2) wydzielające interleukiny (IL-4, IL-5 i IL-13), eozynofile i komórki tuczne. Astma z podwyższonymi markerami zapalenia typu 2 stanowi do 50% przypadków astmy łagodnej do umiarkowanej i prawdopodobnie jeszcze większy odsetek pacjentów z ciężką astmą, co podkreśla niezaspokojoną potrzebę stosowania terapii ukierunkowanych na zapalenie typu 2 w astmie.

Jak definiujemy ciężkość astmy i jakie mechanizmy atakuje dupilumab?

Obowiązujące wytyczne rozróżniają astmę łagodną, umiarkowaną i ciężką na podstawie retrospektywnej oceny po 2-3 miesiącach leczenia astmy intensywnością leczenia wymaganego do kontrolowania objawów i zaostrzeń. Astma umiarkowana charakteryzuje się objawami, które często można opanować standardowymi terapiami, takimi jak kortykosteroidy wziewne (ICS) w małej lub średniej dawce oraz długo działający agonista β2. Z kolei ciężka astma definiowana jest przez utrzymujące się objawy pomimo leczenia wysokimi dawkami ICS i często wymaga dodatkowych terapii, takich jak doustne kortykosteroidy lub leki biologiczne ukierunkowane na konkretne szlaki zapalne.

Dupilumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym, które blokuje wspólny komponent receptora dla IL-4 i IL-13, hamując sygnalizację zarówno IL-4, jak i IL-13, kluczowych i centralnych czynników zapalenia typu 2. W randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach fazy 3 LIBERTY ASTHMA QUEST i VOYAGE, dupilumab zmniejszał częstość ciężkich zaostrzeń astmy oraz poprawiał czynność płuc i kontrolę astmy u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej, niekontrolowaną astmą w wieku ≥12 lat (QUEST) i 6-11 lat (VOYAGE). Korzyści z dupilumabu w porównaniu z placebo były szczególnie zauważalne u pacjentów z wyższym poziomem eozynofilów we krwi i frakcyjnym stężeniem tlenku azotu w wydychanym powietrzu (FeNO). Późniejsza długoterminowa ocena w badaniu EXCURSION, otwartym badaniu przedłużonym VOYAGE, potwierdziła trwałą skuteczność dupilumabu przez okres do 2 lat.

Jak zaprojektowano badania VOYAGE i EXCURSION?

W analizowanym badaniu post hoc oceniano skuteczność dupilumabu u dzieci z astmą typu 2, które ukończyły badanie VOYAGE i przystąpiły do badania EXCURSION, stratyfikowanych według nasilenia choroby na początku badania w oparciu o dawkę ICS i czynność płuc. Celem było ocenić skuteczność dupilumabu w różnym stopniu nasilenia astmy u dzieci.

VOYAGE było 52-tygodniowym, randomizowanym badaniem fazy 3 z podwójnie ślepą próbą, które obejmowało 408 dzieci w wieku 6-11 lat z rozpoznaną przez lekarza niekontrolowaną astmą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, otrzymujących średnią dawkę ICS w połączeniu z drugim kontrolerem lub wysoką dawkę ICS samodzielnie lub w połączeniu z drugim kontrolerem w dawce, która była stabilna przez co najmniej 1 miesiąc przed badaniem przesiewowym. Dzieci były losowo przydzielane do podskórnego podawania dupilumabu 100 lub 200 mg według masy ciała lub placebo co 2 tygodnie przez 52 tygodnie. Po zakończeniu badania VOYAGE, 365 dzieci (89,5% z 408 zarejestrowanych w VOYAGE) przystąpiło następnie do badania EXCURSION, otwartego badania przedłużonego, w którym wszystkie dzieci otrzymywały dupilumab przez dodatkowe 52 tygodnie. Po zmianie protokołu niektóre dzieci otrzymywały dupilumab 300 mg co 4 tygodnie. Dzieci, które otrzymywały placebo w VOYAGE, a następnie dupilumab w EXCURSION, stanowią grupę placebo-dupilumab. Te, które otrzymywały dupilumab w obu badaniach, stanowią grupę dupilumab-dupilumab.

Badania były prowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską, wytycznymi Międzynarodowej Konferencji Harmonizacji Dobrej Praktyki Klinicznej i obowiązującymi wymogami regulacyjnymi. Lokalna komisja bioetyczna lub komisja etyczna w każdym ośrodku badawczym nadzorowała prowadzenie badania i dokumentację. Pisemna świadoma zgoda została udzielona przez rodziców lub opiekunów pacjentów przed udziałem w badaniu.

Analiza post hoc obejmowała dzieci, które ukończyły badanie VOYAGE i następnie zapisały się do badania EXCURSION z dowodami zapalenia typu 2 (definiowanego jako eozynofile we krwi ≥150 komórek/μL i/lub FeNO ≥20 części na miliard (ppb) w badaniu macierzystym). W tej analizie dzieci zostały stratyfikowane post hoc według nasilenia astmy na początku badania macierzystego w oparciu o dawkę ICS i czynność płuc: te otrzymujące średnią dawkę ICS i z natężoną objętością wydechową w ciągu 1 sekundy (FEV1) przed podaniem bronchodylatatora ≥80% przewidywanej zostały zakwalifikowane jako mające astmę umiarkowaną; te otrzymujące wysoką dawkę ICS i z FEV1 przed podaniem bronchodylatatora <80% przewidywanej zostały zakwalifikowane jako mające ciężką astmę. Procent przewidywanego FEV1 obliczono przy użyciu równań neutralnych rasowo.

Oceniane w tej analizie punkty końcowe obejmowały nieskorygowaną roczną częstość ciężkich zaostrzeń podczas 104 tygodni badań VOYAGE i EXCURSION oraz zmianę od początku badania macierzystego przez VOYAGE i EXCURSION w procentowej przewidywanej wartości FEV1 przed podaniem bronchodylatatora i wartości z-score FEV1 przed podaniem bronchodylatatora obliczonej na podstawie wersji neutralnej rasowo. Według Global Lung Initiative, wartości z-score większe niż -1,64 mogą być sklasyfikowane jako normalne, a wartości między -2,51 a -4,0 odzwierciedlają umiarkowane upośledzenia. Z-score są stosowane jako ważne miary do wyrażania zmian w czasie u rosnących osób, niezależnie od rasy i pochodzenia etnicznego. Ta analiza post hoc obejmuje również wyniki kwestionariusza Interviewer-Administered 7-Item Asthma Control Questionnaire (ACQ-7-IA) na koniec badania VOYAGE.

Czy wyniki potwierdzają skuteczność dupilumabu u dzieci?

Łącznie 179 dzieci (49,0% z 365, które zapisały się do EXCURSION) z dowodami zapalenia typu 2, które ukończyły VOYAGE i zapisały się do EXCURSION, spełniło kryteria podgrupy i zostało włączonych do tej analizy. Z nich 104 (58,1%) dzieci spełniło kryteria astmy umiarkowanej, a 75 (41,9%) dzieci spełniło kryteria astmy ciężkiej. Dzieci włączone do tej analizy były w większości płci męskiej (64,8%) i rasy białej (89,4%); charakterystyka choroby, w tym wiek w momencie wystąpienia astmy, liczba doświadczonych ciężkich zaostrzeń astmy, FEV1 przed i po podaniu bronchodylatatora, liczba eozynofilów we krwi i ACQ-7-IA były dobrze zrównoważone w grupach leczenia.

Zgodnie z definicjami astmy umiarkowanej i ciężkiej stosowanymi w tym badaniu, dzieci z ciężką astmą miały również niższe miary czynności płuc niż te z astmą umiarkowaną (średni procent przewidywanego FEV1 przed podaniem bronchodylatatora = 68,10% dla tych przyjmujących placebo w porównaniu z 67,93% dla tych przyjmujących dupilumab, w porównaniu z 89,91% dla tych przyjmujących placebo w porównaniu z 86,97% dla tych przyjmujących dupilumab) i wyższą odwracalność FEV1 (średnio 19,00% dla tych przyjmujących placebo w porównaniu z 28,52% dla tych przyjmujących dupilumab, w porównaniu z 7,76% dla tych przyjmujących placebo w porównaniu z 15,07% dla tych przyjmujących dupilumab).

Dzieci z astmą umiarkowaną miały prawidłowe wartości z-score FEV1 przed podaniem bronchodylatatora na początku badania (średni z-score: większy niż -1,64), podczas gdy wyjściowe wartości z-score FEV1 przed podaniem bronchodylatatora dla tych z ciężką astmą wskazywały na umiarkowane upośledzenie (średni z-score: -2,31 do -2,41).

Dzieci z ciężką astmą miały gorszą kontrolę astmy niż te z astmą umiarkowaną, na co wskazywały wyższe wyniki ACQ-7-IA na początku badania macierzystego. Markery zapalenia typu 2 (liczba eozynofilów we krwi i poziomy FeNO) były wyższe u dzieci z ciężką astmą; więcej dzieci z ciężką astmą miało liczbę eozynofilów we krwi ≥300 komórek/μL i FeNO ≥20 ppb na początku badania macierzystego niż tych z astmą umiarkowaną.

“Nasze badanie wykazało, że dupilumab był skuteczny w zmniejszaniu zaostrzeń i poprawie czynności płuc oraz kontroli astmy u dzieci w wieku 6-11 lat z niekontrolowaną, umiarkowaną do ciężkiej astmą typu 2 podczas 2-letniego okresu leczenia, niezależnie od wyjściowego stopnia nasilenia choroby” – piszą autorzy badania.

Dzieci z ciężką astmą doświadczały większej liczby zaostrzeń w roku poprzedzającym VOYAGE, ze średnią 3,11 dla tych przyjmujących dupilumab w porównaniu z 2,90 dla tych przyjmujących placebo, w porównaniu z tymi z astmą umiarkowaną, ze średnią 1,99 dla tych przyjmujących dupilumab w porównaniu z 1,71 dla tych przyjmujących placebo. W 52. tygodniu badania VOYAGE dupilumab w porównaniu z placebo zmniejszył nieskorygowane roczne częstości ciężkich zaostrzeń astmy do 0,22 w porównaniu z 0,37 u dzieci z astmą umiarkowaną (15 zdarzeń/69,0 pacjentolat w porównaniu z 13 zdarzeniami/35,1 pacjentolat) oraz 0,41 w porównaniu z 1,07 u dzieci z ciężką astmą (19 zdarzeń/46,1 pacjentolat w porównaniu z 31 zdarzeniami/29,1 pacjentolat). W 52. tygodniu badania EXCURSION zmniejszenie częstości ciężkich zaostrzeń utrzymywało się w grupie dupilumab-dupilumab i zostało osiągnięte w grupie placebo-dupilumab, niezależnie od nasilenia astmy. U dzieci z astmą umiarkowaną nieskorygowana częstość zaostrzeń wynosiła 0,07 w obu grupach leczenia (cztery zdarzenia/61,3 pacjentolat dla grupy dupilumab-dupilumab i dwa zdarzenia/30,9 pacjentolat dla grupy placebo-dupilumab). U dzieci z ciężką astmą częstości wynosiły 0,24 (osiem zdarzeń/33,7 pacjentolat) dla grupy dupilumab-dupilumab i 0,19 (cztery zdarzenia/21,4 pacjentolat) dla grupy placebo-dupilumab.

W 52. tygodniu badania VOYAGE średnia zmiana od początku badania macierzystego w procentowej przewidywanej wartości FEV1 przed podaniem bronchodylatatora była wyższa u dzieci, które otrzymały dupilumab w porównaniu z placebo, z poprawą o 8,6 punktów procentowych w porównaniu z 2,1 punktami procentowymi u osób z astmą umiarkowaną i 16,7 punktów procentowych w porównaniu z 9,8 punktami procentowymi u pacjentów z ciężką astmą. Te poprawy utrzymały się do 52. tygodnia badania EXCURSION w grupie dupilumab-dupilumab i zostały osiągnięte w grupie placebo-dupilumab, z poprawą o 8,4 punktów procentowych i 7,3 punktów procentowych u dzieci z astmą umiarkowaną oraz 14,00 punktów procentowych i 23,5 punktów procentowych u dzieci z ciężką astmą.

Na początku badania, zgodnie z definicją, 100,0% dzieci z astmą umiarkowaną miało prawidłowe wartości z-score FEV1 przed podaniem bronchodylatatora w porównaniu z 3,5% dzieci z ciężką astmą, które otrzymały placebo, w porównaniu z 10,9%, które otrzymały dupilumab. W 52. tygodniu badania VOYAGE leczenie dupilumabem doprowadziło do większej poprawy średnich wartości z-score FEV1 przed podaniem bronchodylatatora w porównaniu z placebo u pacjentów zarówno z astmą umiarkowaną (0,68 vs. 0,17), jak i ciężką (1,25 vs. 0,75). Poprawy wartości z-score FEV1 przed podaniem bronchodylatatora utrzymały się do 52. tygodnia badania EXCURSION w grupie dupilumab-dupilumab, ze średnią zmianą od początku badania macierzystego wynoszącą 0,65 i 1,03 odpowiednio w przypadku astmy umiarkowanej i ciężkiej, oraz zostały osiągnięte w grupie placebo-dupilumab, ze średnią zmianą wynoszącą 0,58 i 1,77 odpowiednio w przypadku astmy umiarkowanej i ciężkiej.

Na początku badania macierzystego wyniki ACQ-7-IA były wyższe, wskazując na gorszą kontrolę astmy, u dzieci z ciężką astmą w porównaniu z tymi z astmą umiarkowaną (średnio 2,14 dla tych przyjmujących placebo w porównaniu z 2,26 dla tych przyjmujących dupilumab, w porównaniu z 1,87 dla tych przyjmujących placebo w porównaniu z 1,93 dla tych przyjmujących dupilumab). Statystycznie istotne poprawy w wynikach ACQ-7-IA zaobserwowano już w 12. tygodniu badania VOYAGE i utrzymywały się one do końca okresu badania u dzieci z ciężką astmą, a u dzieci z astmą umiarkowaną zaobserwowano je do 52. tygodnia. W 52. tygodniu badania VOYAGE średnia różnica najmniejszych kwadratów (95% przedział ufności (CI)) w wynikach ACQ-7-IA dla dupilumabu w porównaniu z placebo wynosiła -0,29 (95% CI -0,57 do -0,02; p = 0,0387) u dzieci z astmą umiarkowaną i -0,56 (95% CI -0,83 do -0,29; p = 0,0001) u dzieci z ciężką astmą.

Jakie praktyczne wnioski dla klinicystów płyną z badań?

Wyniki pokazały, że podczas badania VOYAGE dupilumab zmniejszał częstość ciężkich zaostrzeń i poprawiał czynność płuc oraz kontrolę astmy u dzieci w wieku 6-11 lat z astmą typu 2, niezależnie od nasilenia choroby definiowanego przez czynność płuc i dawkę ICS. Poprawy uzyskane podczas leczenia dupilumabem w badaniu VOYAGE były utrzymywane przez okres do 2 lat w badaniu EXCURSION i osiągnięte u tych, którzy przeszli z placebo na dupilumab, niezależnie od nasilenia choroby na początku badania macierzystego.

Czy leczenie biologiczne może być przełomem w terapii astmy u dzieci? Wyniki wskazują, że dupilumab działa na mechanizmy patobiologiczne w ciężkiej astmie poza tymi, które są adresowane przez ICS, w szczególności poprzez blokowanie IL-4 i IL-13, cytokin, które są szeroko zaangażowane w procesy zapalne typu 2, takie jak produkcja i proliferacja komórek Th2, przełączanie klasy komórek B na produkcję immunoglobuliny E (IgE), infiltracja eozynofilów i komórek tucznych w drogach oddechowych, zwłóknienie i przebudowa dróg oddechowych oraz nadmierne wydzielanie śluzu.

Zmniejszając zależność od doustnych kortykosteroidów lub wysokich dawek ICS, dupilumab może pomóc w minimalizacji długoterminowych zagrożeń, takich jak nadciśnienie i otyłość, zahamowanie wzrostu, immunosupresja i niewydolność nadnerczy spowodowana zahamowaniem osi podwzgórze-przysadka-nadnercza. Aspekt ten jest szczególnie istotny w populacji pediatrycznej.

“Chociaż poprawy w kluczowych wynikach klinicznych obserwowano niezależnie od nasilenia astmy na początku badania, efekty dupilumabu były liczbowo większe u dzieci z ciężką astmą w porównaniu z tymi z astmą umiarkowaną, szczególnie w zakresie poprawy czynności płuc” – podkreślają badacze. “Jednakże dzieci te wykazywały większy stopień upośledzenia czynności płuc na początku badania, częstsze zaostrzenia w roku poprzedzającym VOYAGE i gorszą kontrolę astmy, co sugeruje większą przestrzeń do poprawy przy leczeniu dupilumabem.”

Analiza ma pewne ograniczenia. Uczestnictwo w badaniu EXCURSION było dobrowolne i ograniczone do dzieci, które ukończyły VOYAGE, co potencjalnie wprowadza błąd selekcji. Ten układ może również wprowadzać błąd leczenia, ponieważ dzieci, które pozytywnie zareagowały na dupilumab w badaniu VOYAGE, mogły być bardziej skłonne do kontynuowania w porównaniu z tymi, które otrzymały placebo. Dodatkowo, badanie miało nieproporcjonalną reprezentację białych dzieci płci męskiej, co może również ograniczać jego możliwość uogólnienia. Jednoramienny, otwarty projekt badania EXCURSION również wprowadza potencjalne ograniczenia do analizy i interpretacji danych. Dlatego konieczna jest ostrożność przy interpretacji wyników skuteczności z tego badania.

Badanie to ma szczególne znaczenie dla codziennej praktyki klinicznej, ponieważ dostarcza ważnych informacji o możliwościach terapeutycznych u dzieci z trudno kontrolowaną astmą. Warto podkreślić, że dzieci z ciężką astmą miały wyjściowo gorsze parametry kontroli astmy niż te z astmą umiarkowaną, co odzwierciedlały wyższe wyniki ACQ-7-IA na początku badania macierzystego. Markery zapalenia typu 2 (liczba eozynofilów we krwi i poziomy FeNO) były również wyższe u dzieci z ciężką astmą; więcej dzieci z ciężką astmą miało liczbę eozynofilów we krwi ≥300 komórek/μL i FeNO ≥20 ppb na początku badania macierzystego niż tych z astmą umiarkowaną.

Czy wyniki te mogą zmienić podejście do leczenia astmy u dzieci? Z pewnością dostarczają mocnych dowodów na skuteczność terapii ukierunkowanej na patofizjologię choroby, a nie tylko na jej objawy. W przeciwieństwie do tradycyjnych terapii, które skupiają się głównie na łagodzeniu objawów poprzez rozszerzenie oskrzeli lub ogólne działanie przeciwzapalne, dupilumab działa na poziomie molekularnym, bezpośrednio blokując kluczowe cytokiny odpowiedzialne za zapalenie typu 2.

Wyniki te są zgodne z rosnącym trendem w kierunku medycyny precyzyjnej w leczeniu astmy, gdzie terapie są dobierane nie tylko na podstawie ciężkości objawów, ale także na podstawie specyficznych endotypów i fenotypów choroby. W przypadku astmy typu 2, charakteryzującej się podwyższonymi markerami zapalenia typu 2, takimi jak eozynofile we krwi i FeNO, dupilumab wydaje się być skuteczną opcją terapeutyczną.

Badanie to podkreśla również znaczenie wczesnej interwencji u dzieci z ciężką astmą. Poprawa czynności płuc w okresie rozwojowym może mieć długoterminowe korzyści dla zdrowia układu oddechowego w dorosłym życiu. Czy wczesne zastosowanie terapii biologicznej u dzieci z ciężką astmą typu 2 może zapobiec niekorzystnemu remodelingowi dróg oddechowych i zapewnić lepsze wyniki zdrowotne w perspektywie długoterminowej? Jest to pytanie, na które odpowiedź mogą przynieść przyszłe badania z dłuższym okresem obserwacji.

W kontekście bezpieczeństwa, warto zauważyć, że dupilumab był dobrze tolerowany w badaniach VOYAGE i EXCURSION, co jest istotnym czynnikiem przy rozważaniu jego stosowania u dzieci. Zmniejszenie zależności od doustnych kortykosteroidów lub wysokich dawek ICS dzięki zastosowaniu dupilumabu może pomóc w uniknięciu poważnych długoterminowych skutków ubocznych, które są szczególnie niepożądane u dzieci w okresie wzrostu i rozwoju.

Jakie praktyczne wnioski płyną z tego badania dla klinicystów? Po pierwsze, dupilumab może być skuteczną opcją terapeutyczną dla dzieci z astmą typu 2 o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, które nie osiągają odpowiedniej kontroli choroby przy standardowym leczeniu. Po drugie, korzyści z leczenia dupilumabem utrzymują się w długim okresie – do 2 lat, co jest istotne w przypadku choroby przewlekłej, jaką jest astma. Po trzecie, leczenie to może być szczególnie korzystne dla dzieci z ciężką astmą, które mają największe ryzyko powikłań i najgorsze parametry wyjściowe.

Ogólnie rzecz biorąc, wyniki te potwierdzają dupilumab jako opcję leczenia dzieci z astmą typu 2 o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, zapewniając trwałe zmniejszenie zaostrzeń i poprawę czynności płuc oraz kontroli objawów na różnych poziomach nasilenia choroby. Wyniki podkreślają potencjał ukierunkowanych terapii biologicznych w leczeniu trudnej do leczenia astmy dziecięcej, co może w przyszłości znacząco zmienić algorytmy postępowania w tej chorobie.

W konkluzji, u dzieci w wieku 6-11 lat z niekontrolowaną, umiarkowaną do ciężkiej astmą typu 2, dupilumab był skuteczny w zmniejszaniu zaostrzeń i poprawie czynności płuc oraz kontroli astmy podczas 2-letniego okresu leczenia, niezależnie od stopnia nasilenia astmy, z liczbowo zwiększoną skutecznością u dzieci z ciężką chorobą.

Podsumowanie

Dupilumab wykazuje skuteczność w leczeniu astmy typu 2 u dzieci niezależnie od nasilenia choroby, co potwierdzają wyniki długoterminowych badań klinicznych VOYAGE i EXCURSION. To w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne blokuje wspólny komponent receptora dla interleukin IL-4 i IL-13, które są kluczowymi czynnikami zapalenia typu 2. Astma tego typu stanowi do 50% przypadków astmy łagodnej do umiarkowanej i prawdopodobnie jeszcze większy odsetek ciężkiej astmy u dzieci.

W badaniach wzięło udział 408 dzieci w wieku 6-11 lat z niekontrolowaną astmą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Dzieci otrzymywały dupilumab lub placebo przez 52 tygodnie w badaniu VOYAGE, a następnie 365 z nich kontynuowało leczenie dupilumabem przez kolejne 52 tygodnie w badaniu EXCURSION. Analiza post hoc objęła 179 dzieci z dowodami zapalenia typu 2, z czego 104 miało astmę umiarkowaną, a 75 ciężką.

Wyniki pokazały, że dupilumab zmniejszał nieskorygowaną roczną częstość ciężkich zaostrzeń w 52. tygodniu badania VOYAGE do 0,22 w porównaniu z 0,37 u dzieci z astmą umiarkowaną oraz do 0,41 w porównaniu z 1,07 u dzieci z ciężką astmą. Poprawa utrzymywała się do końca badania EXCURSION niezależnie od nasilenia astmy. Lek znacząco poprawiał także czynność płuc – w 52. tygodniu VOYAGE średnia zmiana w procentowej przewidywanej wartości natężonej objętości wydechowej w ciągu 1 sekundy wynosiła 8,6 punktów procentowych w porównaniu z 2,1 u osób z astmą umiarkowaną i 16,7 punktów procentowych w porównaniu z 9,8 u pacjentów z ciężką astmą. Te poprawy utrzymały się przez cały okres dwuletniego leczenia.

Dupilumab działał również na kontrolę objawów astmy, co potwierdzały wyniki kwestionariusza ACQ-7-IA. Statystycznie istotne poprawy zaobserwowano już w 12. tygodniu badania VOYAGE i utrzymywały się one do końca okresu badania. Chociaż korzyści obserwowano niezależnie od nasilenia astmy, efekty były liczbowo większe u dzieci z ciężką astmą, które wykazywały większy stopień upośledzenia czynności płuc na początku badania, częstsze zaostrzenia i gorszą kontrolę astmy.

Mechanizm działania dupilumabu polega na blokowaniu IL-4 i IL-13, cytokin szeroko zaangażowanych w procesy zapalne typu 2, takie jak produkcja komórek pomocniczych T typu 2, przełączanie klasy komórek B na produkcję immunoglobuliny E, infiltracja eozynofilów w drogach oddechowych, zwłóknienie i przebudowa dróg oddechowych oraz nadmierne wydzielanie śluzu. Zmniejszając zależność od doustnych kortykosteroidów lub wysokich dawek kortykosteroidów wziewnych, dupilumab może pomóc w minimalizacji długoterminowych zagrożeń, takich jak nadciśnienie, otyłość, zahamowanie wzrostu, immunosupresja i niewydolność nadnerczy, co jest szczególnie istotne w populacji pediatrycznej.

Wyniki badań potwierdzają dupilumab jako skuteczną opcję leczenia dzieci z astmą typu 2 o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, zapewniając trwałe zmniejszenie zaostrzeń i poprawę czynności płuc oraz kontroli objawów przez okres do 2 lat. Badanie podkreśla potencjał ukierunkowanych terapii biologicznych w leczeniu trudnej do kontrolowania astmy dziecięcej i znaczenie wczesnej interwencji u dzieci z ciężką astmą, co może mieć długoterminowe korzyści dla zdrowia układu oddechowego w dorosłym życiu.