Dupilumab w AZS przy chorobach hematologicznych – przełomowe wyniki badań

Czy dupilumab to przełomowa terapia w AZS przy chorobach hematologicznych?

Dupilumab bezpieczny i skuteczny u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry i chorobami hematologicznymi – wyniki największego badania obserwacyjnego

Leczenie pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry (AZS) często komplikują współistniejące choroby hematologiczne. Nowe wieloośrodkowe badanie włoskie dostarcza obiecujących danych na temat bezpieczeństwa i skuteczności dupilumabu w tej szczególnej grupie chorych, którzy zazwyczaj są wykluczani z kluczowych badań klinicznych.

Dupilumab, w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne ukierunkowane na podjednostkę alfa receptora interleukiny-4 (IL-4Rα), jest pierwszą terapią biologiczną zatwierdzoną w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego AZS. Poprzez blokowanie wspólnego receptora dla IL-4 i IL-13, dupilumab hamuje kluczowe szlaki zapalne typu 2, co prowadzi do znacznego zmniejszenia nasilenia egzemy, świądu i zaburzeń snu. Lek wykazał korzystny profil bezpieczeństwa w badaniach klinicznych i obserwacjach rzeczywistej praktyki klinicznej.

Dotychczas jednak istniały istotne wątpliwości dotyczące bezpieczeństwa stosowania dupilumabu u pacjentów z obecnymi lub przebytymi nowotworami. Przegląd systematyczny Braddock i wsp. podkreślił sprzeczne i niepełne dane dotyczące roli sygnalizacji IL-4 i IL-13 w kancerogenezie. Ma to szczególne znaczenie, ponieważ kluczowe badania kliniczne wykluczały osoby z aktywnym nowotworem, nowotworami hematologicznymi lub ciężkimi chorobami współistniejącymi, ograniczając możliwość uogólnienia wyników na te grupy wysokiego ryzyka.

W praktyce klinicznej dermatolodzy często leczą pacjentów z AZS i współistniejącymi zaburzeniami hematologicznymi. Obejmują one przednowotworowe dyskrazje komórek plazmatycznych, takie jak gammapatia monoklonalna o nieokreślonym znaczeniu (MGUS), nowotwory hematologiczne jak chłoniaki Hodgkina i nie-Hodgkina, ostre i przewlekłe białaczki oraz zespoły mielodysplastyczne. Często spotyka się również schorzenia nienowotworowe, od cytopenii immunologicznych i zespołów hipereozynofilowych (HES) po dziedziczne hemoglobinopatie i nowotwory mieloproliferacyjne. Leczenie AZS u tych pacjentów stanowi wyzwanie terapeutyczne, ponieważ tradycyjne leki immunosupresyjne mogą nasilać podstawową chorobę hematologiczną lub zwiększać ryzyko infekcji.

Jakie są kluczowe założenia badania dotyczącego dupilumabu?

Czy dupilumab może być bezpieczną opcją terapeutyczną dla tej złożonej grupy pacjentów? Jakie są rzeczywiste efekty kliniczne i hematologiczne takiego leczenia? Na te pytania starali się odpowiedzieć autorzy nowego, wieloośrodkowego badania retrospektywnego.

Badacze przeanalizowali dane 139 pacjentów (średni wiek 60 lat, 58,3% mężczyzn) z umiarkowanym do ciężkiego AZS i co najmniej jednym współistniejącym zaburzeniem hematologicznym, leczonych dupilumabem w 21 włoskich ośrodkach dermatologicznych. Mediana okresu obserwacji wynosiła 52 tygodnie (zakres 4-156). Kwalifikacja do leczenia opierała się na kryteriach włoskiej agencji leków (AIFA) oraz zaleceniach EuroGuiDerm, wymagających obecności ciężkiego AZS (wynik EASI ≥24) wraz z wcześniejszym niepowodzeniem, nietolerancją lub przeciwwskazaniem do stosowania cyklosporyny A.

Najczęstszym fenotypem klinicznym było klasyczne AZS (62,6%), następnie postać przypominająca świerzbiączkę (27,3%), wyprysk pieniążkowaty (4,3%), erytrodermia (3,6%), wyprysk portretowy (1,4%) oraz zajęcie dłoniowo-podeszwowe (0,7%). Częste były choroby współistniejące atopowe, w tym alergiczny nieżyt nosa (40,3%), astma (32,4%), zapalenie spojówek (20,9%) oraz zarówno polipy nosa, jak i eozynofilowe zapalenie przełyku (po 2,9%).

Najczęstszymi rozpoznanymi chorobami hematologicznymi były dyskrazje komórek plazmatycznych, w tym MGUS i szpiczak mnogi (n=45), białaczki (n=13), chłoniaki nie-Hodgkina (n=12), chłoniak Hodgkina (n=10) oraz nowotwory mieloproliferacyjne (n=13). Wśród badanych zidentyfikowano również przypadki zespołu mielodysplastycznego (n=7), autoimmunologicznej małopłytkowości (n=7), cech talasemii (n=10) i zaburzeń metabolizmu żelaza (n=4). Zidentyfikowano także niedobory odporności, w tym pospolity zmienny niedobór odporności i niedobór IgA (n=4), mutacje tromboficzne, takie jak warianty czynnika II i czynnika V Leiden (po 4 przypadki) oraz pierwotne zespoły immunologiczne, w tym zespół hiper-IgE (n=2) i zespoły eozynofilowe, w tym HES (n=2).

“Nasze badanie reprezentuje największą do tej pory analizę rzeczywistej praktyki klinicznej oceniającą bezpieczeństwo i skuteczność dupilumabu u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego AZS i współistniejącymi chorobami hematologicznymi – populacji zazwyczaj wykluczanej z kluczowych badań klinicznych, ale często spotykanej w codziennej praktyce dermatologicznej” – podkreślają autorzy badania.

Jakie efekty kliniczne i hematologiczne przynosi stosowanie dupilumabu?

Wyniki wykazały szybką i trwałą poprawę kliniczną u pacjentów leczonych dupilumabem. Mediana wyniku EASI (Eczema Area and Severity Index) zmniejszyła się z 26,0 na początku do 10,25 w 4. tygodniu, 4,0 w 16. tygodniu, 2,0 w 36. tygodniu i 1,0 w tygodniach 52, 104 i 156. Podobnie, nasilenie świądu mierzone w skali NRS (Numerical Rating Scale) spadło z mediany 9,0 na początku do 4,0 w 4. tygodniu, 2,0 w tygodniach 16 i 36, 1,0 w tygodniu 52 i 0,0 w późniejszych okresach.

Zaburzenia snu również uległy znaczącej poprawie – z mediany 8,0 na początku do 2,0 w 4. tygodniu, osiągając 0,0 od 16. tygodnia, co wskazuje na utrzymującą się odpowiedź. Poziom IgE w surowicy wykazał podobny trend spadkowy – z mediany 286,0 kU/L na początku do 274,0 w 4. tygodniu, 193,5 w 16. tygodniu, 101,0 w 36. tygodniu i 93,5 w 52. tygodniu, stabilizując się na poziomie 61,95 i 42,1 kU/L odpowiednio w tygodniach 104 i 156. Liczba eozynofilów, początkowo stabilna (0,46 x 10³/μL na początku, 0,47 w 4. tygodniu), zaczęła istotnie spadać po 4. tygodniu leczenia, osiągając 0,30 w 16. tygodniu, 0,26 w 36. tygodniu, 0,21 w 52. tygodniu, 0,18 w 104. tygodniu i 0,17 w 156. tygodniu.

Statystycznie istotne poprawy zaobserwowano dla wszystkich ocenianych zmiennych. Wyniki EASI znacząco zmniejszyły się od początku do 4. tygodnia (p < 0,001), od 4. do 16. tygodnia (p < 0,001), od 16. do 36. tygodnia (p < 0,001) i od 36. do 52. tygodnia (p = 0,049), bez dalszych zmian od 52. do 104. tygodnia. Podobne trendy zaobserwowano dla świądu NRS i zaburzeń snu NRS, z istotną poprawą w pierwszych okresach leczenia. Poziom IgE w surowicy istotnie zmniejszał się we wszystkich kolejnych punktach czasowych (wszystkie p < 0,001), natomiast liczba eozynofilów nie zmieniła się od początku do 4. tygodnia (p = 0,964), ale istotnie zmniejszyła się od 4. do 16. tygodnia (p < 0,001) i w kolejnych okresach.

Co szczególnie istotne dla praktyki klinicznej, na koniec okresu obserwacji stan hematologiczny pozostał stabilny u 115 pacjentów, uległ całkowitej remisji u 23, a progresję odnotowano tylko w jednym przypadku. Wśród 139 pacjentów tylko u 12 rozpoznano nową chorobę hematologiczną po rozpoczęciu leczenia dupilumabem, ze średnim czasem do diagnozy wynoszącym 1,6 roku (SD 0,82). Obejmowały one sześć przypadków MGUS i po jednym przypadku dziedzicznej hemochromatozy, chłoniaka Hodgkina, chłoniaka nie-Hodgkina, przewlekłej białaczki szpikowej, czerwienicy prawdziwej i zespołu mielodysplastycznego.

Czy mechanizm działania dupilumabu wspiera nadzór immunologiczny?

Czy oznacza to, że dupilumab może wpływać na rozwój chorób hematologicznych? Autorzy badania zachowują ostrożność w interpretacji tych wyników. “Ze względu na retrospektywny, obserwacyjny charakter badania, brak systematycznych protokołów badań przesiewowych w kierunku chorób hematologicznych oraz możliwość istnienia wcześniej niezdiagnozowanych stanów, nie można wnioskować o związku przyczynowym” – zaznaczają. Diagnozy te zostały zidentyfikowane przypadkowo podczas rutynowej opieki lub wywołane nowymi objawami, ponieważ nie przeprowadzono systematycznych badań przesiewowych w kierunku chorób hematologicznych.

Mechanistycznie, IL-4 i IL-13 są cytokinami typu 2 zaangażowanymi nie tylko w szlaki zapalne atopowego zapalenia skóry, ale także w regulację mikrośrodowiska guza. Oba sygnalizują poprzez wspólną podjednostkę IL-4Rα – cel farmakologiczny dupilumabu – za pośrednictwem kompleksów receptorowych typu I (IL-4Rα/γc) i typu II (IL-4Rα/IL-13Rα1), aktywując kaskady JAK/STAT6, PI3K/AKT i ERK. Te szlaki mogą promować proliferację komórek, przeżycie, migrację i oporność na apoptozę – procesy istotne dla onkogenezy i progresji guza.

Jakie ograniczenia ma to badanie i co na nich wskazuje?

W mikrośrodowisku guza IL-4 i IL-13 polaryzują również makrofagi w kierunku fenotypu M2, który wspiera wzrost guza i hamuje przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną. U pacjentów z chorobą hematologiczną nadzór immunologiczny jest często upośledzony z powodu choroby podstawowej lub jej leczenia. Teoretycznie, hamowanie IL-4Rα może zmniejszyć supresję immunologiczną promującą guzy, zależną od cytokin typu 2, ale może również zmieniać ochronny nadzór immunologiczny, potencjalnie wpływając na ryzyko infekcji lub odporność przeciwnowotworową u gospodarzy z obniżoną odpornością. Z drugiej strony, w niektórych kontekstach nowotworowych, IL-4 i IL-13 przyczyniają się do aktywacji i przeżycia limfocytów T cytotoksycznych i komórek NK (natural killer), wspierając nadzór immunologiczny przeciwko komórkom nowotworowym. Ponadto mogą wpływać na dojrzewanie i zdolność prezentacji antygenów komórek dendrytycznych, wspierając indukowanie odporności przeciwnowotworowej.

Jak te złożone mechanizmy przekładają się na praktykę kliniczną? Najnowszy przegląd systematyczny Guo i wsp. nie znalazł spójnego sygnału zwiększonej częstości występowania nowotworów związanej ze stosowaniem dupilumabu. Chociaż pojawiały się pojedyncze doniesienia opisujące nowe lub nasilające się nowotwory, najczęściej skórne chłoniaki T-komórkowe, a także zespoły mielodysplastyczne i białaczki, większość przypadków charakteryzowała się istniejącą wcześniej lub wcześniej niezdiagnozowaną chorobą hematologiczną, co czyniło przypisanie jej leczeniu dupilumabem niepewnym. Co ważne, większość pacjentów leczonych dupilumabem w różnych warunkach nie wykazała zwiększonego ryzyka progresji nowotworowej, a ogólne dotychczasowe dowody potwierdzają korzystny onkologiczny profil bezpieczeństwa.

Badanie ma pewne ograniczenia, w tym retrospektywny charakter, brak grupy kontrolnej oraz brak obowiązkowych badań przesiewowych w kierunku chorób hematologicznych na początku, co mogło ograniczyć możliwość rozróżnienia między istniejącymi wcześniej a nowymi chorobami hematologicznymi. Niemniej jednak, duża wielkość próby, długi okres obserwacji i wieloośrodkowy charakter zwiększają wiarygodność i możliwość uogólnienia wyników.

Ponadto, włączenie pacjentów wcześniej leczonych tralokinumabem mogło budzić obawy dotyczące potencjalnych efektów przeniesienia. Wszyscy tacy pacjenci przerwali stosowanie tralokinumabu z powodu niewystarczającej odpowiedzi klinicznej, ale zgodnie z dobrą praktyką kliniczną, leczenie dupilumabem rozpoczęto bez oczekiwania na pełny okres eliminacji tralokinumabu; w niektórych przypadkach odstęp między dwoma lekami biologicznymi był krótszy niż około 3 miesiące wymagane do >90% usunięcia leku. Dlatego nie można całkowicie wykluczyć efektu przeniesienia farmakologicznego w pierwszych miesiącach terapii dupilumabem u tych pacjentów.

Warto również zauważyć, że krążące cytokiny IL-4 i IL-13, które są celami terapeutycznymi dupilumabu, nie były mierzone, ponieważ takie badania nie są rutynowo wykonywane w opiece nad pacjentami z AZS we włoskich ośrodkach; dlatego nie można było zbadać korelacji patofizjologicznych między poziomami cytokin a wynikami klinicznymi.

Czy wyniki badania zmieniają praktykę kliniczną?

Podsumowując, dupilumab wykazuje korzystny profil bezpieczeństwa i skuteczności w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego AZS u pacjentów z różnymi chorobami hematologicznymi, w tym z historią choroby nowotworowej. Korzyści kliniczne były szybkie i trwałe, a stan hematologiczny pozostał stabilny lub uległ poprawie w większości przypadków. Nie zaobserwowano spójnych dowodów na progresję choroby, którą można by przypisać blokowaniu IL-4Rα.

Czy wyniki te zmienią praktykę kliniczną? Z pewnością dostarczają one uspokajających danych dla dermatologów, którzy stają przed wyzwaniem leczenia pacjentów z AZS i współistniejącymi chorobami hematologicznymi. Jednak jak podkreślają autorzy, potrzebne są długoterminowe badania prospektywne i dedykowane rejestry, aby lepiej zdefiniować wpływ dupilumabu na nadzór immunologiczny, wyjaśnić potencjalne ryzyko w określonych podgrupach hematologicznych i zapewnić wytyczne dla klinicystów zajmujących się tymi złożonymi pacjentami.

Podsumowanie

Wieloośrodkowe włoskie badanie obejmujące 139 pacjentów z AZS i chorobami hematologicznymi wykazało wysoką skuteczność i bezpieczeństwo dupilumabu. Lek, będący przeciwciałem monoklonalnym blokującym receptor IL-4Rα, doprowadził do znaczącej poprawy stanu skóry, redukcji świądu i zaburzeń snu już w pierwszych tygodniach terapii. Stan hematologiczny pozostał stabilny u 115 pacjentów, a u 23 osiągnięto całkowitą remisję. Tylko u jednego pacjenta odnotowano progresję choroby. Badanie wykazało również stopniowy spadek poziomu IgE w surowicy i liczby eozynofilów. Mimo pewnych ograniczeń metodologicznych, wyniki dostarczają istotnych dowodów na bezpieczeństwo stosowania dupilumabu u pacjentów z współistniejącymi chorobami hematologicznymi, którzy dotychczas byli często wykluczani z kluczowych badań klinicznych.