Dupilumab w ciężkiej astmie: przełom w leczeniu chorób typu 2

Jak dupilumab zmienia podejście do leczenia astmy?

Dupilumab skutecznie kontroluje ciężką astmę u pacjentów z chorobami współistniejącymi – nowe dane z badania obserwacyjnego potwierdzają korzyści kliniczne terapii.

Ciężka, niekontrolowana astma, choć występuje zaledwie u 5-10% wszystkich chorych na astmę, stanowi nieproporcjonalnie duże obciążenie zarówno dla pacjentów, jak i systemów opieki zdrowotnej. U zdecydowanej większości tych pacjentów (70-80%) dominuje zapalenie typu 2, charakteryzujące się podwyższonymi poziomami eozynofilów, zwiększonym stężeniem wydychanego tlenku azotu (FeNO) oraz podwyższonym poziomem immunoglobuliny E (IgE). Te biomarkery odzwierciedlają patologię immunologiczną napędzaną przez kluczowe cytokiny: interleukinę-4 (IL-4), interleukinę-5 (IL-5) i interleukinę-13 (IL-13), które stanowią główne cele terapeutyczne w nowoczesnym leczeniu astmy.

Pojawienie się leków biologicznych zrewolucjonizowało leczenie ciężkiej astmy, zwłaszcza u pacjentów z zapaleniem typu 2, którzy pozostają objawowi pomimo stosowania wysokich dawek wziewnych kortykosteroidów i dodatkowych leków kontrolujących. Wśród tych biologicznych preparatów, dupilumab wyłonił się jako szczególnie obiecujący lek. Jest to w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne, które specyficznie blokuje wspólny komponent receptora dla IL-4 i IL-13, hamując tym samym szlaki sygnałowe zaangażowane w odpowiedź zapalną typu 2. “Dupilumab wykazuje unikalną zdolność jednoczesnego blokowania dwóch kluczowych cytokin zaangażowanych w patofizjologię astmy typu 2, co może tłumaczyć jego szerokie spektrum działania” – wskazują autorzy badania.

Czy dupilumab to klucz do leczenia chorób współistniejących?

Zarządzanie ciężką astmą często wykracza poza samą kontrolę zapalenia dróg oddechowych. U pacjentów tych często współistnieje szereg chorób towarzyszących, które dodatkowo komplikują opiekę kliniczną i niekorzystnie wpływają na ogólne obciążenie chorobą. Te choroby współistniejące można sklasyfikować jako potencjalnie związane z zapaleniem T2, potencjalnie związane z doustnymi kortykosteroidami (OCS) lub jako schorzenia naśladujące lub zaostrzające astmę. Szczególnie częste w tej populacji są przewlekłe zapalenie zatok z polipami nosa (CRSwNP), rozstrzenie oskrzeli i atopowe zapalenie skóry, które często wiążą się z utrzymującym się zapaleniem i gorszą jakością życia związana ze zdrowiem.

Dupilumab, oprócz wskazania w astmie, został również zatwierdzony do leczenia umiarkowanego i ciężkiego atopowego zapalenia skóry i wykazał korzyści kliniczne u pacjentów z CRSwNP, co czyni go atrakcyjną opcją w przypadkach współwystępowania tych chorób. Czy może to oznaczać, że dupilumab powinien być lekiem preferowanym u pacjentów z wieloma chorobami współistniejącymi typu 2? Jakie znaczenie ma to dla codziennej praktyki klinicznej?

Jakie korzyści przynosi dupilumab według badań?

Aby odpowiedzieć na te pytania, naukowcy z Uniwersyteckiego Szpitala Germans Trias i Pujol w Barcelonie przeprowadzili jednoośrodkowe, prospektywne badanie obserwacyjne, mające na celu ocenę skuteczności dupilumabu w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej. Badanie objęło 28 pacjentów z ciężką, niekontrolowaną astmą, którzy rozpoczęli leczenie dupilumabem między grudniem 2021 a czerwcem 2023 roku. Badana grupa była zróżnicowana pod względem chorób współistniejących – 64,3% pacjentów cierpiało na alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa i spojówek, 28,6% miało CRSwNP, 28,6% było otyłych, a 25% miało rozstrzenie oskrzeli. Co ważne, ponad połowa pacjentów (53,6%) była wcześniej leczona innym lekiem biologicznym (5 mepolizumabem, 4 omalizumabem, 4 benralizumabem i 2 reslizumabem).

Wyniki badania wyraźnie potwierdziły skuteczność dupilumabu w poprawie kontroli astmy. Zaobserwowano znaczący wzrost wyniku testu kontroli astmy (ACT) z 13,7 na początku badania do 10,6 po 12 miesiącach (p = 0,001) oraz spadek liczby zaostrzeń z 3,1 do 0,7 po 12 miesiącach (p = 0,005). Szczególnie interesujące były wyniki w podgrupach pacjentów z różnymi chorobami współistniejącymi.

U pacjentów z CRSwNP odnotowano znaczący wzrost wyniku ACT (13,1 vs 19,8; p = 0,011). Co więcej, u tych pacjentów zaobserwowano również znaczącą poprawę w zakresie objawów nosowych, z redukcją wyniku SNOT22 z 78,3 do 38,3 (p = 0,013) oraz globalnego VAS z 8 do 4,2 (p = 0,028). “Nasze wyniki potwierdzają podwójną korzyść ze stosowania dupilumabu u pacjentów z astmą i polipami nosa, co jest zgodne z koncepcją jednolitego leczenia chorób zapalnych górnych i dolnych dróg oddechowych” – komentują badacze.

Równie imponujące wyniki uzyskano u pacjentów z rozstrzeniami oskrzeli, u których zaobserwowano wzrost wyniku ACT z 12,7 do 21,3 (p = 0,039) oraz całkowite wyeliminowanie zaostrzeń (z 2,8 do 0; p = 0,025). U pacjentów otyłych leczonych dupilumabem również odnotowano poprawę wyniku ACT (14,1 vs 21,3; p = 0,044) i zmniejszenie częstości zaostrzeń (3,2 vs 1,3; p = 0,030).

W jaki sposób dupilumab wpływa na różne aspekty chorób T2?

Na szczególną uwagę zasługują wyniki uzyskane u pacjentów, którzy przeszli na dupilumab po wcześniejszym leczeniu innymi lekami biologicznymi. W tej grupie liczba zaostrzeń zmniejszyła się z 3,8 na początku badania do 1 po 12 miesiącach (p = 0,015). Te dane sugerują, że dupilumab może być skuteczną opcją “drugiej linii” dla pacjentów, u których wcześniejsze terapie biologiczne nie przyniosły optymalnych rezultatów. Czy oznacza to, że powinniśmy być bardziej elastyczni w zmianie terapii biologicznych, gdy pierwsza opcja nie przynosi oczekiwanych korzyści?

Badanie dostarczyło również istotnych informacji na temat skuteczności dupilumabu w różnych podgrupach pacjentów. Szczególnie interesujące są wyniki u pacjentów z alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa i spojówek, którzy po leczeniu dupilumabem wykazali zwiększenie wyniku ACT (13,4 vs 19,1; p = 0,017) oraz zmniejszenie liczby zaostrzeń (3,3 vs 0,8; p = 0,024). Niestety, ze względu na niską częstość występowania innych chorób współistniejących, takich jak atopowe zapalenie skóry, alergia pokarmowa, choroba dróg oddechowych zaostrzana przez aspirynę (AERD) czy eozynofilowe zapalenie przełyku, analiza statystyczna w tych podgrupach nie wykazała istotności statystycznej.

Mechanizm działania dupilumabu, polegający na hamowaniu podjednostki alfa receptora interleukiny-4 i blokadzie szlaków sygnałowych zarówno IL-4, jak i IL-13, pozwala na kompleksowe podejście do zapalenia typu 2. Jest to szczególnie istotne u pacjentów z nakładającymi się chorobami zapalnymi, takimi jak astma i CRSwNP, gdzie zaangażowane są wspólne mechanizmy immunopatologiczne. “Zdolność dupilumabu do jednoczesnego oddziaływania na różne aspekty zapalenia typu 2 czyni go wyjątkowo wartościowym narzędziem w leczeniu pacjentów z wieloma chorobami współistniejącymi” – podkreślają autorzy badania.

W badanej kohorcie pacjenci wykazali znaczące zmniejszenie obciążenia objawami zatokowymi, co potwierdza wcześniejsze obserwacje Laidlaw i współpracowników, którzy raportowali istotną poprawę w zakresie przekrwienia nosa, zmysłu węchu i ogólnej jakości życia związanej z objawami zatokowo-nosowymi. Wyniki te są również zgodne z obserwacjami Förster-Ruhrmann i współpracowników oraz Mümmler i współpracowników, którzy wykazali przewagę dupilumabu nad innymi lekami biologicznymi w poprawie jakości życia związanej ze zdrowiem u pacjentów z CRSwNP.

Szczególnie obiecujące były wyniki dotyczące poprawy funkcji węchowej, ocenianej zarówno za pomocą wizualnej skali analogowej (VAS) dla węchu, jak i testu Sniffin’ sticks TDI (próg, rozróżnianie, identyfikacja). Potwierdza to wcześniejsze obserwacje z badań klinicznych i rzeczywistej praktyki, które pozycjonują dupilumab jako lek biologiczny o najbardziej konsekwentnym i korzystnym wpływie na dysfunkcję węchową wśród pacjentów z CRSwNP.

Jak adaptować terapię biologiczną do indywidualnych potrzeb?

Warto zauważyć, że skuteczność dupilumabu u pacjentów otyłych potwierdza wcześniejszą meta-analizę przeprowadzoną przez tę samą grupę badawczą i jest zgodna z wstępnymi wynikami badania randomizowanego, wskazującymi, że dupilumab poprawia funkcję płuc i zmniejsza częstość zaostrzeń niezależnie od wskaźnika masy ciała. Jednakże, kontrastujące dane od Habenbacher i współpracowników sugerują, że otyłość może osłabiać odpowiedź terapeutyczną na dupilumab specyficznie w CRSwNP, co podkreśla znaczenie stratyfikacji pacjentów w oparciu o fenotyp i profil chorób współistniejących.

Wyniki tego badania wpisują się w koncepcję medycyny spersonalizowanej w leczeniu ciężkiej astmy. Decyzje terapeutyczne powinny być podejmowane na podstawie fenotypu klinicznego pacjenta, profilu biomarkerów (np. liczby eozynofilów we krwi i poziomów FeNO) oraz obciążenia chorobami współistniejącymi. Skuteczność dupilumabu w wielu chorobach zapalnych typu 2 czyni go idealnym kandydatem dla pacjentów z nakładającymi się schorzeniami.

W kontekście zmiany terapii, pacjenci, którzy przeszli na dupilumab po nieoptymanych odpowiedziach na inne leki biologiczne, doświadczyli zmniejszenia rocznej liczby zaostrzeń. Chociaż większość opublikowanych danych dotyczących zmiany na dupilumab koncentruje się na poprawie objawów zatokowo-nosowych u pacjentów z astmą i CRSwNP, wyniki tego badania sugerują, że kontrola astmy również może się poprawić po takiej zmianie. Jest to zgodne z niedawnymi dowodami wskazującymi, że dupilumab zapewnia porównywalne, jeśli nie lepsze, poprawy w wynikach testu kontroli astmy (ACT) w porównaniu z zamianą wewnątrzklasową po nieadekwatnej odpowiedzi na przeciwciała monoklonalne anty-IL-5 lub anty-IL-5R.

Dupilumab został również opisany jako lek zmniejszający ciężkie zaostrzenia i stosowanie doustnych kortykosteroidów (OCS) u pacjentów z ciężką astmą w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej. Obserwacje te podkreślają potrzebę okresowej oceny terapii biologicznej, szczególnie u pacjentów z ewoluującą prezentacją kliniczną lub tych z wieloma chorobami współistniejącymi, oraz rozważenia dupilumabu jako realnej opcji drugiej linii w spersonalizowanej ścieżce opieki.

Jednakże badanie ma pewne ograniczenia. Ponieważ pacjenci byli rekrutowani wyłącznie z oddziału ciężkiej astmy, CRSwNP było zazwyczaj wtórnym wskazaniem do rozpoczęcia terapii dupilumabem. Wprowadza to potencjalne obciążenie selekcją i może wyjaśniać stosunkowo niski średni wyjściowy wynik polipów nosa (NPS) wynoszący 2,1, który był znacząco niższy niż wartości raportowane w innych kohortach; na przykład w badaniu Fadda i współpracowników średni NPS wynosił 5,3. Mimo to zaobserwowano średnią redukcję NPS o około 2 punkty, co było porównywalne z innymi obserwacjami z rzeczywistej praktyki i badań klinicznych, sugerując spójny efekt leczenia nawet w populacjach z mniej ciężką chorobą nosa na początku badania.

Innym ograniczeniem była mała liczebność próby (szczególnie w podgrupach), co implikuje, że niektóre nieistotne statystycznie wyniki mogły być wtórne do ograniczonej mocy statystycznej. Przyszłe badania z większymi i bardziej zróżnicowanymi populacjami, w tym stratyfikacją według statusu biomarkerów i klastrowania chorób współistniejących, będą niezbędne do pełnego wykorzystania potencjału dupilumabu w ramach zindywidualizowanych modeli opieki.

Jakie wnioski dla codziennej praktyki klinicznej?

Wnioski dla praktyki klinicznej: Dupilumab jest skuteczną opcją terapeutyczną dla pacjentów z ciężką astmą, szczególnie tych ze współistniejącymi chorobami zapalnymi typu 2. Holistyczna ocena każdego pacjenta – uwzględniająca profil zapalny, ekspresję choroby i choroby współistniejące – pozwala na dostosowane podejście terapeutyczne, które poprawia wyniki leczenia i optymalizuje alokację zasobów w rzeczywistej praktyce klinicznej. Szczególnie korzystne może być zastosowanie dupilumabu u pacjentów z CRSwNP, rozstrzeniami oskrzeli, otyłością, alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa i spojówek lub po niepowodzeniu wcześniejszych terapii biologicznych.

Podsumowując, badanie to dostarcza przekonujących dowodów na skuteczność dupilumabu u pacjentów z ciężką astmą i współistniejącymi chorobami zapalnymi typu 2. Wyniki wskazują na korzyści zarówno w zakresie kontroli astmy, jak i poprawy objawów górnych dróg oddechowych u pacjentów z CRSwNP. Ponadto, dupilumab okazał się skuteczny u pacjentów otyłych oraz tych, którzy przeszli z innych terapii biologicznych.

Integracja zasad medycyny spersonalizowanej – takich jak identyfikacja specyficznych dla pacjenta fenotypów, endotypów i chorób współistniejących – może poprawić podejmowanie decyzji klinicznych i zoptymalizować wyniki leczenia. Dupilumab stanowi cenną opcję terapeutyczną w arsenale lekarzy zajmujących się leczeniem ciężkiej astmy, szczególnie w przypadkach złożonych, z wieloma nakładającymi się chorobami zapalnymi typu 2.

Podsumowanie

Dupilumab, w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne blokujące wspólny receptor dla interleukiny-4 i interleukiny-13, stanowi przełom w leczeniu ciężkiej astmy, szczególnie u pacjentów z wieloma chorobami współistniejącymi typu 2. Badanie obserwacyjne przeprowadzone w Barcelonie na grupie 28 pacjentów z ciężką, niekontrolowaną astmą wykazało znaczącą poprawę kontroli choroby po 12 miesiącach terapii, ze wzrostem wyniku testu ACT z 13,7 do 10,6 punktu oraz redukcją liczby zaostrzeń z 3,1 do 0,7 rocznie. Szczególnie imponujące rezultaty odnotowano u pacjentów z przewlekłym zapaleniem zatok z polipami nosa, gdzie zaobserwowano nie tylko poprawę kontroli astmy, ale także znaczącą redukcję objawów nosowych i poprawę funkcji węchowej. Lek okazał się również skuteczny u pacjentów z rozstrzeniami oskrzeli, otyłością oraz u tych, którzy wcześniej nie odpowiedzieli optymalnie na inne terapie biologiczne. Mechanizm działania dupilumabu, polegający na jednoczesnym blokowaniu dwóch kluczowych cytokin zaangażowanych w zapalenie typu 2, pozwala na kompleksowe podejście do leczenia nakładających się chorób zapalnych. Wyniki badania potwierdzają, że dupilumab powinien być rozważany jako preferowana opcja terapeutyczna u pacjentów z ciężką astmą i współistniejącymi chorobami zapalnymi typu 2, umożliwiając spersonalizowane podejście do leczenia oparte na fenotypie klinicznym, profilu biomarkerów i obciążeniu chorobami współistniejącymi.