Dupilumab w leczeniu pemfigoidu pęcherzowego – nowa opcja terapeutyczna

Czy dupilumab zmienia oblicze leczenia BP?

Dupilumab w leczeniu pemfigoidu pęcherzowego – obiecująca opcja oszczędzająca sterydy

Pemfigoid pęcherzowy (bullous pemphigoid, BP) to najczęstsza autoimmunologiczna choroba pęcherzowa występująca u osób starszych, charakteryzująca się świądem i napiętymi pęcherzami. Choroba często współistnieje z nowotworami, jest indukowana lekami lub towarzyszy innym schorzeniom autoimmunologicznym, takim jak toczeń rumieniowaty układowy czy twardzina. Konwencjonalne leczenie BP opiera się na systemowych kortykosteroidach, stosowanych samodzielnie lub w połączeniu z lekami immunosupresyjnymi. Terapia ta ma jednak istotne ograniczenia ze względu na działania niepożądane, szczególnie w kontekście chorób współistniejących i długotrwałego stosowania u pacjentów w podeszłym wieku.

Mimo że patofizjologia BP nie jest w pełni wyjaśniona, wiadomo, że choroba jest mediowana przez przeciwciała skierowane przeciwko białkom hemidesmosomów – BP180 i BP230. Badania wykazały, że komórki T pomocnicze (Th2) produkują cytokiny, takie jak interleukiny -4, -5, -9 i -13, które mogą indukować produkcję IgE w limfocytach B, przyczyniając się do utraty tolerancji wobec BP180 i eozynofilii. “Zrozumienie roli odpowiedzi Th2 w patogenezie BP otworzyło drogę do poszukiwania nowych, ukierunkowanych metod terapeutycznych” – wskazują badacze zajmujący się tą jednostką chorobową.

Dupilumab (DP) to rekombinowane humanizowane przeciwciało monoklonalne skierowane bezpośrednio przeciwko podjednostce alfa receptora interleukiny-4, zatwierdzone do leczenia umiarkowanego do ciężkiego atopowego zapalenia skóry. Co istotne, DP blokuje transdukcję sygnału IL-4 i IL-13 – fundamentalnych cytokin w powstawaniu zapalenia typu 2 i świądu. Biorąc pod uwagę korelację między patofizjologią pemfigoidu pęcherzowego a farmakokinetyką dupilumabu, istnieje potrzeba dalszych badań oceniających potencjał DP jako nowej terapii w autoimmunologicznych chorobach pęcherzowych.

Co mówią wyniki badań o DP w BP?

Czy dupilumab może stanowić przełom w leczeniu pemfigoidu pęcherzowego? Jakie korzyści mogą odnieść pacjenci z wprowadzenia tej terapii do praktyki klinicznej? Najnowsza metaanaliza opublikowana w literaturze medycznej dostarcza interesujących odpowiedzi na te pytania.

Międzynarodowy zespół badaczy przeprowadził systematyczny przegląd i metaanalizę oceniającą skuteczność i bezpieczeństwo dupilumabu w skojarzeniu z kortykosteroidami w porównaniu z konwencjonalną terapią kortykosteroidową u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego BP. Badacze przeszukali bazy PubMed, Embase i Cochrane Central Register of Controlled Trials od początku ich istnienia do grudnia 2023 roku, używając strategii wyszukiwania: “Dupilumab” AND “bullous pemphigoid”. Włączono badania spełniające kryteria PICOS: pacjenci z umiarkowanym do ciężkiego BP, interwencja w postaci DP w skojarzeniu z metyloprednizolonem, grupa kontrolna leczona samymi kortykosteroidami, oraz badania kohortowe lub próby kliniczne opublikowane w języku angielskim.

Analizowane punkty końcowe obejmowały: czas do zatrzymania tworzenia nowych pęcherzy (w dniach), wskaźnik BPDAI (Bullous Pemphigoid Disease Area Index), skalę numeryczną NRS oceniającą świąd, czas do zmniejszenia dawki metyloprednizolonu, skumulowaną i podtrzymującą dawkę metyloprednizolonu, występowanie działań niepożądanych oraz nawrotów. Jakość dowodów oceniono według metodologii GRADE. Ryzyko błędu systematycznego oceniono przy użyciu narzędzia ROBINS-I. Analiza statystyczna została przeprowadzona przy użyciu programu Review Manager 5.3, z zastosowaniem modelu efektów stałych dla punktów końcowych o niskiej heterogeniczności (I² < 25%) lub modelu efektów losowych DerSimoniana i Lairda w przypadku istotnej heterogeniczności.

Po wstępnym wyszukiwaniu, które przyniosło 238 wyników, i po zastosowaniu kryteriów włączenia i wyłączenia, do metaanalizy zakwalifikowano 4 badania obejmujące łącznie 127 pacjentów. Z tej grupy 53 osoby były leczone dupilumabem w połączeniu z kortykosteroidami, a 74 otrzymywały konwencjonalną terapię kortykosteroidową. Mediana wieku pacjentów wynosiła około 74 lat w grupie interwencyjnej i 69 lat w grupie kontrolnej.

Wyniki metaanalizy wykazały, że dupilumab istotnie skrócił czas do zatrzymania tworzenia nowych pęcherzy (średnia różnica = −5,13 dni; 95% CI −7,12 do −3,15; p < 0,0001). Ponadto, w grupie otrzymującej DP zaobserwowano większą redukcję wskaźnika BPDAI (średnia różnica = −3,90; 95% CI −5,52 do −2,27; p < 0,0001) oraz punktacji NRS dla świądu (standaryzowana średnia różnica = −1,37; 95% CI −2,02 do −0,72; p < 0,0001) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi terapię konwencjonalną.

Co szczególnie istotne dla praktyki klinicznej, czas do zmniejszenia dawki metyloprednizolonu był krótszy w grupie DP (średnia różnica = −25,78 dni; 95% CI −36,42 do −15,13; p < 0,0001), a skumulowana dawka metyloprednizolonu była niższa (średnia różnica = −533,88 mg; 95% CI −784,45 do −283,31; p < 0,0001). Nie zaobserwowano natomiast istotnej różnicy w dawce podtrzymującej (średnia różnica = −13,02 mg; 95% CI −30,39 do 4,34; p = 0,14). Warto zauważyć, że w analizie dotyczącej czasu do zmniejszenia dawki oraz dawki podtrzymującej uczestniczyły tylko dwa badania ze względu na brak danych w pozostałych.

W zakresie bezpieczeństwa, nie wykazano istotnych różnic w występowaniu jakichkolwiek działań niepożądanych (RR = 0,78; 95% CI 0,58 do 1,05; p = 0,10) ani nawrotów (RR = 0,50; 95% CI 0,19 do 1,36; p = 0,17) między grupami. W żadnym z włączonych badań nie zgłoszono poważnych działań niepożądanych ani zgonów.

Ocena jakości dowodów według metodologii GRADE wykazała niską pewność dla czasu do zatrzymania tworzenia pęcherzy i zmiany BPDAI od wartości wyjściowej, natomiast pozostałe punkty końcowe oceniono jako mające bardzo niską pewność. Wszystkie badania zostały ocenione jako obarczone umiarkowanym ryzykiem błędu systematycznego, głównie ze względu na nierandomizowany charakter badań, retrospektywną analizę w dwóch badaniach, niewystarczająco opisane schematy leczenia oraz brak jasno określonej regularności pomiaru punktów końcowych.

Czy istnieją skuteczne strategie oszczędzające kortykosteroidy?

Jak zauważają autorzy metaanalizy: “Biorąc pod uwagę, że śmiertelność w BP waha się od 9,3% do 41%, z istotnym związkiem z systemowym stosowaniem metyloprednizolonu, opracowanie terapii oszczędzającej kortykosteroidy ma kluczowe znaczenie”. W tym kontekście wyniki dotyczące dupilumabu są szczególnie obiecujące.

Wysokopotencjalne miejscowe kortykosteroidy są uznawane za leczenie pierwszego rzutu w BP, co wykazano w randomizowanych badaniach klinicznych, które stwierdziły podobną skuteczność przy zmniejszonych działaniach niepożądanych i śmiertelności w porównaniu z terapią systemową. Niemniej jednak, trudności związane z codziennym nakładaniem miejscowych kortykosteroidów na rozległe obszary przez starszych pacjentów lub ich opiekunów mogą prowadzić do wyboru doustnych kortykosteroidów jako terapii początkowej. Przedłużone stosowanie terapii systemowej wiąże się jednak z ryzykiem poważnych działań niepożądanych.

Czy istnieją inne alternatywy oszczędzające kortykosteroidy? Leki immunosupresyjne powinny być rozważane jako leczenie drugiego rzutu w celu zmniejszenia dawki kortykosteroidów, w zależności od profilu bezpieczeństwa, doświadczenia lekarza i chorób współistniejących pacjenta. Azatiopryna, doksycyklina i metotreksat to najlepiej przebadane opcje, a immunoglobuliny są oceniane w przypadkach opornych na leczenie. Williams i współpracownicy przeprowadzili randomizowane badanie kontrolowane z udziałem 132 pacjentów, aby przeanalizować skuteczność doksycykliny w porównaniu z prednizolonem w leczeniu BP. Doksycyklina nie była tak skuteczna jak terapia kortykosteroidowa, z 18,6% niższym wskaźnikiem kontroli choroby w 6. tygodniu, chociaż wykazała zmniejszenie o 18,1% (p = 0,002) ciężkich, zagrażających życiu lub śmiertelnych zdarzeń niepożądanych w ciągu 52 tygodni.

Brak wysokiej jakości dowodów wskazujących na skuteczną terapię oszczędzającą kortykosteroidy bez zwiększania zdarzeń niepożądanych w BP demonstruje potrzebę badania nowych leków. Biorąc pod uwagę wpływ anty-BP180 na kontrolę choroby, głównie przeciwciał IgG4 i IgE, inhibicja IL-4 może być odpowiednią opcją w leczeniu BP, na przykład poprzez zastosowanie dupilumabu.

Jak oceniać remisję i kontrolę choroby w BP?

W odniesieniu do profilu bezpieczeństwa, w dużym badaniu klinicznym zaobserwowano, że główne działania niepożądane związane z DP to zakażenia tkanek miękkich i eozynofilia, podczas gdy zapalenie spojówek, rumień twarzy, łuszczyca i zapalenie płuc były rzadkie, związane z starszym wiekiem i chorobami współistniejącymi. W przeciwieństwie do tego, metaanaliza nie wykazała istotności w odniesieniu do zdarzeń niepożądanych, wskazując DP jako realną opcję leczenia.

Międzynarodowy panel ekspertów zdefiniował częściową remisję przy minimalnej terapii jako obecność przejściowych nowych zmian, które goją się w ciągu 1 tygodnia, podczas gdy pacjent otrzymuje minimalną terapię przez co najmniej 2 miesiące. Ponadto, całkowita remisja przy minimalnej terapii to brak nowych lub ustalonych zmian lub świądu, podczas gdy pacjent otrzymuje minimalną terapię przez co najmniej 2 miesiące. Eksperci klasyfikują również nawrót/zaostrzenie jako pojawienie się 3 lub więcej zmian w miesiącu lub jednej dużej (więcej niż 10 cm) zmiany wypryskowej, która nie goi się w ciągu 1 tygodnia, lub rozszerzenie istniejących zmian lub codzienny świąd u pacjenta, który osiągnął kontrolę choroby.

Ponieważ BP powoduje samoograniczające się zaostrzenia, które trwają od kilku miesięcy do lat, postępowanie obejmuje poprawę jakości życia przy minimalnych działaniach niepożądanych. W badaniach oceniających DP w atopowym zapaleniu skóry, kontrola świądu wykazała istotny wzrost satysfakcji pacjentów, dlatego podobnych wyników można oczekiwać w leczeniu BP.

Jakie wyzwania i perspektywy stoją przed dupilumabem w BP?

Po zakończeniu leczenia około połowa pacjentów doświadcza nawrotu, najczęściej w pierwszych 3 miesiącach. Literatura sugeruje, że przerwanie początkowej terapii przed upływem 16 tygodni prowadzi do wyższych wskaźników nawrotów, dlatego przedłużona terapia może wykazywać lepsze wyniki. W związku z tym, terapia podtrzymująca odgrywa ważną rolę w BP, która polega na kontynuowaniu niskich dawek kortykosteroidów lub miejscowego klobetazolu przez okres do 6 miesięcy po osiągnięciu remisji klinicznej.

Wysoka heterogeniczność wykazana w punktach końcowych wynika z różnych czynników. Na przykład, na ocenę świądu NRS i zdarzeń niepożądanych może wpływać brak zaślepienia badanych i badaczy. Tymczasem Zhang i współpracownicy dodali azatioprynę do obu schematów leczenia, co mogło wpłynąć na wyniki dotyczące czasu do zmniejszenia dawki i skumulowanej dawki metyloprednizolonu.

Jakie są ograniczenia przeprowadzonej metaanalizy? Biorąc pod uwagę, że obejmowała ona retrospektywne badania z małymi próbami, wyniki mają ograniczone implikacje w praktyce klinicznej. Innym ograniczeniem jest to, że analiza drugorzędowych punktów końcowych, takich jak częściowa remisja i czas do remisji, nie była możliwa, ponieważ wystarczające dane nie były dostępne. Ponadto, ogólne ryzyko błędu systematycznego zostało ocenione jako umiarkowane dla wszystkich czterech badań, co budzi obawy co do wiarygodności przedstawionych dowodów. Niemożność zebrania danych z badań dotyczących eozynofilii i poziomu IgE nie wpłynęła na przedstawione wyniki, ponieważ były to drugorzędowe punkty końcowe i nie reprezentowały klinicznych punktów końcowych.

W analizie wrażliwości nie stwierdzono wpływu pojedynczych badań na żaden z raportowanych punktów końcowych, co wzmacnia wiarygodność uzyskanych wyników pomimo ograniczeń metodologicznych.

“Dupilumab wykazał obiecujące wyniki, z istotną redukcją czasu do zatrzymania tworzenia nowych pęcherzy i poprawą klinicznych punktów końcowych, takich jak BPDAI i punktacja NRS dla świądu, bez zwiększania nawrotów lub zdarzeń niepożądanych” – podsumowują autorzy metaanalizy. Niemniej jednak, jakość dowodów jest nadal niska i konieczne jest przeprowadzenie randomizowanych badań kontrolowanych, aby potwierdzić rzeczywistą skuteczność i bezpieczeństwo DP w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego pemfigoidu pęcherzowego.

Czy dupilumab stanie się standardem w leczeniu pemfigoidu pęcherzowego? Odpowiedź na to pytanie przyniosą dopiero przyszłe badania kliniczne. Obecnie zarejestrowano tylko jedno trwające randomizowane badanie kontrolowane dotyczące dupilumabu w leczeniu BP. Wyniki tego badania mogą dostarczyć bardziej definitywnych dowodów na skuteczność i bezpieczeństwo tej obiecującej terapii.

Podsumowanie

Metaanaliza obejmująca 127 pacjentów wykazała, że dupilumab w połączeniu z kortykosteroidami jest skuteczną opcją w leczeniu pemfigoidu pęcherzowego. Terapia znacząco skraca czas do zatrzymania tworzenia nowych pęcherzy, redukuje wskaźnik BPDAI oraz zmniejsza nasilenie świądu według skali NRS. Istotną zaletą jest możliwość szybszej redukcji dawki metyloprednizolonu oraz niższa skumulowana dawka kortykosteroidów, co jest szczególnie ważne w kontekście działań niepożądanych u starszych pacjentów. Bezpieczeństwo terapii jest porównywalne do konwencjonalnego leczenia, bez zwiększonego ryzyka działań niepożądanych czy nawrotów. Mimo obiecujących wyników, jakość dowodów pozostaje niska, co wskazuje na potrzebę przeprowadzenia randomizowanych badań kontrolowanych w celu potwierdzenia skuteczności i bezpieczeństwa dupilumabu w leczeniu pemfigoidu pęcherzowego.