Dupilumab w terapii chorób atopowych – nowe spojrzenie na bezpieczeństwo leku

Czy dupilumab zmienia oblicze terapii chorób atopowych?

Dupilumab w praktyce klinicznej – co nowego wiemy o profilu bezpieczeństwa leku biologicznego stosowanego w astmie i chorobach atopowych? Kompleksowa analiza danych z bazy FAERS przynosi istotne obserwacje, które powinny zainteresować klinicystów.

Dupilumab (Dupixent) to pierwszy w pełni ludzki przeciwciało monoklonalne typu IgG4, które wiąże się z podjednostką alfa receptora interleukiny-4 (IL-4Rα). Mechanizm jego działania polega na hamowaniu wiązania kluczowych czynników zapalenia typu 2 – IL-4 i IL-13 – do IL-4Rα, co blokuje przekazywanie sygnału, zmniejsza stan zapalny dróg oddechowych i redukuje liczbę eozynofilów. Lek ten został po raz pierwszy zatwierdzony w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego atopowego zapalenia skóry u dorosłych w Stanach Zjednoczonych w marcu 2017 roku. W ostatnich latach jego wskazania rozszerzono o świerzbiączkę guzkową, przewlekłe zapalenie zatok z polipami nosa, eozynofilowe zapalenie przełyku oraz astmę. Dupilumab został zatwierdzony w Chinach dopiero w czerwcu 2020 roku, a jego wskazanie do leczenia astmy zatwierdzono we wrześniu 2023 roku. Ze względu na stosunkowo późne zatwierdzenie w niektórych krajach, doświadczenie kliniczne z jego stosowaniem jest ograniczone, a wiedza o działaniach niepożądanych relatywnie niewielka.

Jak dupilumab wpływa na leczenie ciężkiej astmy?

Astma oskrzelowa to przewlekła zapalna choroba dróg oddechowych charakteryzująca się objawami takimi jak świszczący oddech, duszność, ucisk w klatce piersiowej i/lub kaszel. Jest to najbardziej rozpowszechniona przewlekła choroba układu oddechowego na świecie. Badania wskazują, że globalna częstość występowania astmy oskrzelowej osiągnęła 300 milionów przypadków i oczekuje się, że do 2025 roku wzrośnie do 400 milionów, powodując 461 000 zgonów rocznie. Chociaż obecne metody leczenia astmy, w tym wziewne kortykosteroidy (ICS) i długo działające beta-agoniści (LABA), mogą łagodzić objawy astmy i zmniejszać częstość zaostrzeń, znaczna liczba pacjentów pozostaje niedostatecznie kontrolowana, szczególnie ci z ciężką postacią choroby. “Nowe biologiczne terapie celowane, takie jak dupilumab, stały się centralnym punktem badań w dziedzinie astmy, szczególnie dla pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej astmą, którzy pozostają niedostatecznie kontrolowani mimo standardowego leczenia” – podkreślają autorzy badania.

Wytyczne ERS/ATS dotyczące ciężkiej astmy zalecają stosowanie przeciwciał monoklonalnych anty-IL-4R u pacjentów z ciężką astmą z eozynofilią krwi (EOS) ≥ 150/μl lub frakcją wydychanego tlenku azotu (FeNO) > 25 ppb. Wcześniejsze badania wykazały, że u pacjentów w wieku 12 lat i starszych z niedostatecznie kontrolowaną astmą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, leczenie dupilumabem przez 52 tygodnie znacząco zmniejszyło częstość ciężkich zaostrzeń astmy, poprawiło czynność płuc i zwiększyło kontrolę astmy, szczególnie u pacjentów z astmą z przewagą zapalenia typu 2. Dodatkowo dupilumab znacząco zmniejszył stosowanie doustnych kortykosteroidów (OCS) u pacjentów z ciężką astmą zależną od OCS, jednocześnie obniżając częstość występowania zaostrzeń astmy. Corren J i współpracownicy odkryli, że im częstsze były wcześniejsze zaostrzenia astmy, tym znaczniejsza była poprawa objawów astmy podczas leczenia dupilumabem. Rzeczywiste badanie z Japonii dotyczące ciężkiej astmy wykazało również, że pacjenci z historią niepowodzenia terapii biologicznej odnieśli znaczące korzyści po przejściu na dupilumab.

Jakie sygnały bezpieczeństwa ujawnia analiza FAERS?

Mimo że dupilumab oferuje nową opcję leczenia astmy, informacje o jego potencjalnych działaniach niepożądanych i problemach bezpieczeństwa podczas długotrwałego stosowania pozostają stosunkowo ograniczone. Baza danych FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) dostarcza kluczowych informacji do monitorowania bezpieczeństwa leków po wprowadzeniu ich na rynek. Aby kompleksowo ocenić bezpieczeństwo dupilumabu, w omawianym badaniu przeanalizowano dane dotyczące zdarzeń niepożądanych związanych z dupilumabem z bazy danych FAERS, aby lepiej zrozumieć bezpieczeństwo leku i potencjalne ryzyko, dostarczając cennych informacji referencyjnych dla leczenia klinicznego.

Dane do tego badania pochodziły z bazy danych FAERS, obejmującej wszystkie zgłoszenia zdarzeń niepożądanych od drugiego kwartału 2016 roku do czwartego kwartału 2023 roku. Zgłoszenia te zostały zaimportowane do bazy danych Statistical Analysis System (SAS) w celu organizacji i analizy. Dane obejmowały rejestry informacji osobowych, rejestry stosowania leków, rejestry informacji o wynikach leczenia, rejestry informacji o zdarzeniach niepożądanych, rejestry informacji o źródle zgłoszenia oraz rejestry informacji o czasie trwania leczenia. Czy te dane mogą zmienić nasze postrzeganie bezpieczeństwa dupilumabu w codziennej praktyce klinicznej?

W procesie przetwarzania danych poszukiwano konkretnie “Dupilumabu” jako określonego leku. Zgodnie z wytycznymi bazy danych FAERS, zidentyfikowano i usunięto duplikaty zgłoszeń zdarzeń niepożądanych. W szczególności zgłoszenia uznawano za duplikaty, jeśli miały identyczne wartości dla kluczowych identyfikatorów, takich jak unikalny identyfikator pacjenta (jeśli był dostępny), data zdarzenia niepożądanego, zgłoszony lek i charakter opisu zdarzenia niepożądanego. W przypadkach, gdy znaleziono wiele zgłoszeń od tego samego pacjenta dotyczących tego samego leku i związanego z nim zdarzenia niepożądanego, zachowywano tylko najnowszy rekord. Ponadto, przy identyfikacji raportów podejrzewających dupilumab jako główny czynnik, wybierano raporty, jeśli dupilumab był wyraźnie wymieniony jako podejrzany lek w polu ‘DRUG’ w rekordach bazy danych FAERS. Dodatkowo uwzględniano również raporty, w których opis zdarzenia niepożądanego silnie sugerował związek ze stosowaniem dupilumabu, nawet jeśli nie był on wyraźnie określony jako jedyny podejrzany. W badaniu wykorzystano zestaw terminologii zdarzeń niepożądanych Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). Zgłoszenia zdarzeń niepożądanych klasyfikowano i opisywano za pomocą klas układów narządowych (SOC) i terminów preferowanych (PT) MedDRA, gdzie SOC reprezentuje kategorię zdarzenia niepożądanego, a PT jest standardowym terminem dla zdarzenia niepożądanego.

Podczas procesu eksploracji danych w badaniu zastosowano metody analizy dysproporcjonalności, w tym Reporting Odds Ratio (ROR), Proportional Reporting Ratio (PRR), Bayesian Confidence Propagation Neural Network (BCPNN) i Empirical Bayesian Geometric Mean (EBGM). Analiza dysproporcjonalności opiera się na klasycznej tabeli czteropolowej i oblicza wartości ROR, PRR, BCPNN i EBGM przy użyciu określonych formuł. Wyższe wartości tych wskaźników wskazywały na silniejsze sygnały zdarzeń niepożądanych związanych z dupilumabem, sugerując wyższą korelację statystyczną między dupilumabem a określonymi zdarzeniami niepożądanymi.

W bazie danych FAERS, od drugiego kwartału 2017 roku do czwartego kwartału 2023 roku, zebrano łącznie 11 547 571 zgłoszeń zdarzeń niepożądanych, z czego 205 359 zgłoszeń dotyczyło podejrzenia, że głównym czynnikiem był dupilumab. Wśród tych zgłoszeń odsetek pacjentów płci męskiej (71 160, 34,65%) był niższy niż odsetek pacjentek (111 517, 56,08%). Grupą wiekową z największą liczbą zgłoszeń była grupa 45-65 lat (43 819, 21,34%), a następnie 18-45 lat (39 215, 19,10%). Z biegiem czasu liczba zgłoszeń rosła z roku na rok, ze znacznym wzrostem w 2023 roku (70 329) w porównaniu z 2017 rokiem (866). Zgłoszenia pochodziły głównie od lekarzy (57,47%), następnie od konsumentów (34,77%) i farmaceutów (6,82%). Prawie wszystkie zgłoszenia pochodziły ze Stanów Zjednoczonych, stanowiąc 98,07%.

Jeśli chodzi o ciężkość zdarzeń niepożądanych, większość została sklasyfikowana jako niepoważne (89,16%), podczas gdy zagrażające życiu (0,12%), hospitalizacja – początkowa lub przedłużona (4,56%), niepełnosprawność (0,44%) i śmierć (0,39%) były stosunkowo niskie. Co interesujące, w odniesieniu do czasu wystąpienia zdarzeń, 85,64% zgłoszeń nie dostarczyło jasnych informacji na temat początku zdarzeń niepożądanych lub dat stosowania leku. Wśród dostarczonych danych najwyższy wskaźnik zdarzeń niepożądanych wystąpił w ciągu 0 do 30 dni od zastosowania leku (8,32%), co wskazuje, że zdarzenia niepożądane mogą wystąpić wkrótce po rozpoczęciu stosowania leku. Dodatkowo zdarzenia niepożądane zgłaszane po upływie 360 dni od podania leku stanowiły 1,82%, co sugeruje, że zdarzenia niepożądane mogą wystąpić również po długotrwałym stosowaniu.

Wykorzystując metody eksploracji sygnałów, w badaniu zidentyfikowano 307 terminów preferowanych (PT) obejmujących 27 klas układów narządowych (SOC). Najwyższą częstość występowania miały zaburzenia skóry i tkanki podskórnej, zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania, urazy, zatrucia i powikłania proceduralne, zaburzenia oka, zakażenia i zarażenia pasożytnicze, zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia oraz zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej, co jest zgodne z informacjami zawartymi w ulotce dupilumabu. Jednak zdarzenia niepożądane, takie jak zaburzenia psychiczne, badania laboratoryjne, zaburzenia metabolizmu i odżywiania oraz zaburzenia układu rozrodczego i piersi, nie zostały wymienione w ulotce leku.

Na podstawie częstości występowania terminów preferowanych (PT) i wartości EBGM, w pierwszej dziesiątce PT znalazły się: świąd, stosowanie produktu poza wskazaniami, wysypka, problem z pominięciem dawki produktu, atopowe zapalenie skóry, ból w miejscu wstrzyknięcia, problem ze stosowaniem produktu, egzema, suchość skóry i pogorszenie stanu. “Wysoka częstość występowania stosowania produktu poza wskazaniami, problemu z pominięciem dawki produktu, podania nieprawidłowej dawki i błędnego pominięcia dawki produktu sugeruje poważne problemy z wskazaniami produktu oraz niewłaściwym użyciem i obchodzeniem się z nim, na co należy zwrócić uwagę w praktyce klinicznej” – piszą autorzy badania.

Z rankingu wartości EBGM wynika, że chociaż zdarzenia niepożądane, takie jak brodawki spojówkowe, zapalenie skóry okolicy oczodołu i chłoniak skórny z komórek T w stadium III, nie występowały często, ich siła sygnału była znacząca, wskazując, że mogą to być nowe potencjalne sygnały zdarzeń niepożądanych. Porównując z wcześniejszymi danymi z badań klinicznych, częstość występowania typowych zdarzeń niepożądanych, takich jak świąd, wysypka i atopowe zapalenie skóry, w analizie opartej na FAERS była generalnie zgodna z tym, co zgłaszano. Jednakże częstość “stosowania produktu poza wskazaniami” i “problemu z pominięciem dawki produktu” była znacznie wyższa w danych FAERS, co może wynikać z rzeczywistego charakteru bazy danych, odzwierciedlającego problemy w praktyce klinicznej, które mogą nie być w pełni uchwycone w kontrolowanych badaniach.

Czy astma oskrzelowa wymaga nowych strategii terapeutycznych?

Astma oskrzelowa jest chorobą heterogenną charakteryzującą się przewlekłym stanem zapalnym dróg oddechowych, nadreaktywnością dróg oddechowych i zmiennym ograniczeniem przepływu powietrza. Ze względu na problemy takie jak zanieczyszczenie powietrza, częstość występowania astmy rośnie na całym świecie. Szacuje się, że na świecie jest co najmniej 300 milionów pacjentów z astmą, a badanie China Pulmonary Health (CPA) z 2019 roku wykazało ogólną częstość występowania astmy na poziomie 4,2% w Chinach, co odpowiada około 45,7 milionom pacjentów. Obecnie poziomy kontroli astmy w Chinach nie są idealne, a ogólny wskaźnik kontroli wynosi tylko 28,5%. Wysokie dawki wziewnych kortykosteroidów (ICS) i/lub doustnych kortykosteroidów (OCS) są kluczowe dla kontrolowania ciężkiej astmy, jednak około 44% pacjentów z ciężką astmą nie osiąga skutecznej kontroli, co prowadzi do zwiększonego ryzyka osteoporozy, zaćmy i innych powiązanych powikłań. Ta sytuacja pochłania znaczne zasoby i wydatki medyczne, stanowiąc duże obciążenie dla rodzin pacjentów i społeczeństwa.

Badania wskazują, że IL-4 i IL-13 są kluczowymi celami napędzającymi choroby takie jak astma, atopowe zapalenie skóry, alergiczny nieżyt nosa, przewlekłe zapalenie zatok z polipami nosa, eozynofilowe zapalenie przełyku i świerzbiączka guzkowa. Interakcja IL-4 i IL-13 z podjednostką receptora IL-4Rα może stymulować produkcję immunoglobuliny E i mediatorów przebudowy dróg oddechowych. Dodatkowo IL-13 reguluje produkcję tlenku azotu w układzie oddechowym, zwiększa wydzielanie śluzu i wzmacnia kurczliwość mięśni gładkich. Dupilumab, w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne (typu IgG4), hamuje sygnalizację IL-4 i IL-13 poprzez specyficzne wiązanie się z podjednostką IL-4Rα współdzieloną przez kompleksy receptorów IL-4 i IL-13, blokując IL-4Rα i hamując odpowiedź zapalną wywołaną przez te cytokiny, w tym uwalnianie cytokin prozapalnych, chemokin, tlenku azotu i IgE. Jednak dokładny mechanizm działania dupilumabu nie jest jeszcze w pełni zrozumiały. Obecnie dupilumab jest wskazany do leczenia podtrzymującego astmy u młodzieży i dorosłych w wieku 12 lat i starszych, szczególnie dla: (1) pacjentów z astmą charakteryzującą się zapaleniem typu 2 (podwyższony poziom eozynofilów i/lub FeNO), którzy pozostają niedostatecznie kontrolowani pomimo stosowania średnich do wysokich dawek ICS w połączeniu z innymi lekami kontrolującymi astmę; (2) pacjentów z astmą zależną od OCS. Wytyczne GINA z 2020 roku zalecają leki biologiczne, takie jak dupilumab, do leczenia astmy w stopniu 5, podkreślając ich zdolność do zmniejszania ostrych zaostrzeń i obniżania dawek ICS.

Badanie fazy III, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo u pacjentów w wieku 12 lat i starszych z niekontrolowaną astmą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego stosowało 200 mg dupilumabu (dawka nasycająca 400 mg) lub 300 mg dupilumabu (dawka nasycająca 600 mg) co 2 tygodnie przez 52 tygodnie. Wyniki wykazały, że dupilumab znacząco zmniejszył roczny wskaźnik zaostrzeń astmy o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego i współistniejącego całorocznego alergicznego nieżytu nosa (PAR), szybko i trwale poprawił FEV1 oraz zwiększył kontrolę astmy mierzoną za pomocą kwestionariusza kontroli astmy (ACQ-5). Dodatkowo dupilumab znacząco zmniejszył stężenie swoistych IgE u pacjentów z dodatnim wynikiem swoistych IgE na alergen w porównaniu z placebo, co potwierdza jego hamujący wpływ na odpowiedzi zapalne zależne od IgE.

Jakie wyzwania niesie ze sobą stosowanie dupilumabu?

Dupilumab został zatwierdzony do leczenia astmy w Chinach dopiero w 2023 roku, a liczba przypadków leczenia klinicznego pozostaje ograniczona. Badania kohortowe dotyczące dupilumabu w leczeniu astmy w Chinach są rzadkie. Według badania Li i współpracowników dotyczącego 20 pacjentów z ciężką astmą leczonych dupilumabem w First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University w latach 2019-2022, leczenie wykazało dobrą początkową skuteczność w przypadku ciężkiej astmy o fenotypie zapalenia typu 2. Pacjenci wykazali znaczną poprawę w poziomach kontroli astmy i czynności płuc w porównaniu z okresem przed leczeniem, wraz ze znacznym zmniejszeniem dawki OCS, co jest zgodne z ustaleniami Castro M i współpracowników. W przypadku pacjentów z historią terapii biologicznej, niezależnie od tego, czy dobrze, czy słabo reagowali na przeciwciała monoklonalne, przejście na dupilumab przez cztery miesiące skutkowało znaczną poprawą w poziomach kontroli astmy i czynności płuc, wraz ze znacznym zmniejszeniem dawki OCS, wszystkie o istotności statystycznej. Dodatkowo badanie wykazało niewiele działań niepożądanych dupilumabu, z obserwowanymi reakcjami obejmującymi znaczną eozynofilię (2 przypadki), ale bez dowodów na uszkodzenie narządów z powodu podwyższonego poziomu eozynofilów. Inne reakcje to głównie wysypki w miejscu wstrzyknięcia (3 przypadki), bóle głowy (1 przypadek), które zostały złagodzone lekami przeciwhistaminowymi lub odpoczynkiem, bez innych poważnych działań niepożądanych.

Jakie są potencjalne mechanizmy biologiczne nowo odkrytych zdarzeń niepożądanych? Zdarzenia niepożądane związane z oczami, takie jak suche oko, przekrwienie oczu, podrażnienie oczu, zapalenie spojówek i niewyraźne widzenie, są powszechne przy stosowaniu dupilumabu. Mechanizmy nie są do końca jasne, ale mogą obejmować nieprawidłową regulację immunologiczną błony śluzowej oka, gdzie hamowanie szlaku Th2 przez dupilumab może prowadzić do zwiększonej polaryzacji Th1/Th17, nasilając odpowiedzi immunologiczne zależne od Th1/Th17. Obejmuje to wzrost eozynofilów we krwi obwodowej, charakterystyczny dla alergicznego zapalenia spojówek. Dupilumab blokuje sygnalizację IL-4 i IL-13, zwiększając aktywność ligandów, takich jak ligand OX40, związanych z alergicznymi chorobami powierzchni oka, które są związane z zapalnymi odpowiedziami brodawkowymi spojówek.

Badanie biopsji spojówek od pacjentów z zapaleniem spojówek związanym z dupilumabem wykazało znaczny spadek liczby komórek kubkowych nabłonka spojówki i wzrost liczby limfocytów T i eozynofilów. Sugeruje to, że dupilumab może zmniejszać liczbę komórek kubkowych i mucyny, destabilizując film łzowy i upośledzając funkcję bariery nabłonka śluzówki. Jednakże gęstość komórek kubkowych normalizowała się po zaprzestaniu stosowania leku przez cztery miesiące. “Nasze wyniki sugerują, że dupilumab może nasilać zarażenie nużeńcem i zapalenie oczu pośredniczone przez IL-17, powodując dysfunkcję gruczołów Meiboma” – piszą badacze.

Podobnie jak wszystkie białka terapeutyczne, dupilumab może być immunogenny, prowadząc do zaostrzenia choroby i zmniejszenia odpowiedzi terapeutycznej. W badaniu z udziałem 1264 dorosłych z niedostatecznie kontrolowaną astmą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, 52 zgłosiło podwyższony poziom eozynofilów we krwi, a 4 doświadczyło poważnych zdarzeń niepożądanych, takich jak eozynofilia i zaostrzenie przewlekłego zapalenia płuc z eozynofilią, co doprowadziło do przerwania leczenia. Może to być wyjaśnione utrzymywaniem się skupisk komórek Th2A produkujących chemoatraktant eozynofilów IL-5.

Co istotne dla lekarzy przepisujących dupilumab, wysoka częstość występowania stosowania produktu poza wskazaniami i błędnego pominięcia dawki produktu wskazuje, że lekarze mogą nie mieć doświadczenia z dupilumabem, co wymaga dalszej edukacji na temat jego wskazań i przeciwwskazań. Problemy, takie jak problem z pominięciem dawki produktu, problem ze stosowaniem produktu i nieodpowiedni harmonogram podawania produktu, sugerują potrzebę lepszej komunikacji z pacjentami na temat prawidłowego, regularnego i wystarczającego stosowania leku. Niektóre problemy mogą wynikać z nieprzestrzegania zaleceń przez pacjentów, takich jak zapominanie o wstrzyknięciach lub celowe zmniejszanie dawek z powodu obaw o działania niepożądane lub niezrozumienia działania leku. Edukacja pacjentów na temat astmy i dupilumabu może zwiększyć przestrzeganie leczenia, zmniejszyć stosowanie doustnych steroidów, obniżyć wskaźniki zaostrzeń astmy i poprawić jakość życia.

Jak wdrożyć skuteczne monitorowanie i edukację pacjentów?

Aby lepiej zarządzać pacjentami stosującymi dupilumab, zaleca się kilka działań. W zakresie strategii monitorowania, przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić podstawowe badanie okulistyczne, w tym ocenę ostrości wzroku, stabilności filmu łzowego oraz stanu spojówki i rogówki. Podczas leczenia pacjenci powinni być regularnie pytani o objawy oczne przy każdej wizycie kontrolnej, a kompleksowe badanie okulistyczne powinno być niezwłocznie zorganizowane, jeśli zgłaszane są jakiekolwiek problemy. Oprócz monitorowania związanego z oczami, parametry życiowe i ogólny stan zdrowia powinny być ściśle obserwowane podczas początkowego 30-dniowego okresu leczenia i długoterminowej obserwacji, z odpowiednimi badaniami laboratoryjnymi wykonywanymi w zależności od stanu pacjenta.

W odniesieniu do edukacji pacjenta, pracownicy służby zdrowia powinni upewnić się, że pacjenci w pełni rozumieją prawidłową technikę wstrzykiwania, znaczenie przestrzegania przepisanego harmonogramu dawkowania i zatwierdzone wskazania dupilumabu. Można dostarczyć pisemne materiały edukacyjne, a pacjentów należy zachęcać do zadawania pytań. Regularne wizyty kontrolne są również kluczowe dla wzmocnienia tej edukacji.

Dla wczesnej identyfikacji i zarządzania zdarzeniami niepożądanymi, pacjenci powinni być edukowani, aby rozpoznawać wczesne oznaki potencjalnych zdarzeń niepożądanych, zwłaszcza objawy związane z oczami, takie jak suchość, swędzenie lub zaczerwienienie, i natychmiast je zgłaszać. Po zgłoszeniu, pracownicy służby zdrowia powinni przeprowadzić terminową ocenę. Łagodne zdarzenia niepożądane, takie jak łagodne reakcje w miejscu wstrzyknięcia lub przejściowe wysypki skórne, można leczyć prostymi środkami wspomagającymi, podczas gdy ciężkie zdarzenia niepożądane, takie jak ciężkie reakcje alergiczne lub zaostrzenia choroby, wymagają natychmiastowej interwencji medycznej. Te środki mogą pomóc poprawić bezpieczeństwo i skuteczność leczenia dupilumabem w praktyce klinicznej.

Jakie wnioski praktyczne płyną z analizy bezpieczeństwa dupilumabu?

Chociaż dupilumab był pierwszym lekiem biologicznym zatwierdzonym do leczenia atopowego zapalenia skóry, wykazującym doskonałe wyniki w poprawie świądu i snu w ciągu dwóch tygodni, może paradoksalnie wpływać na sen w niektórych przypadkach. Częstość występowania działań niepożądanych związanych ze snem jest obecnie nieznana. Badanie wykorzystujące dane z bazy danych WHO VigiBase™ wykazało, że zdarzenia niepożądane związane ze snem były rzadkie, tylko ogólne zaburzenia snu i trudności z oddychaniem w nocy wykazywały istotność statystyczną, co sugeruje, że dupilumab może nie poprawiać jakości snu u wszystkich pacjentów, podkreślając potrzebę zindywidualizowanego leczenia/zarządzania.

Pomimo dostarczenia ważnych danych do oceny bezpieczeństwa dupilumabu, to badanie ma pewne ograniczenia. Baza danych FAERS opiera się na spontanicznych zgłoszeniach, które mogą zawierać błędy raportowania, w tym, ale nie ograniczając się do kompletności, dokładności i terminowości, potencjalnie wpływając na reprezentatywność i możliwość uogólnienia wniosków. Aby zmniejszyć błędy raportowania, zastosowano kilka podejść. Po pierwsze, porównano dane FAERS z innymi dostępnymi źródłami danych, gdy było to możliwe. Na przykład, porównano raporty zdarzeń niepożądanych związanych z dupilumabem w FAERS z danymi z badań klinicznych i obserwacyjnych w literaturze, aby zidentyfikować wszelkie rozbieżności lub dodatkowe wzorce. Po drugie, opracowano standaryzowany proces przeglądu zebranych raportów. Zespół badaczy z doświadczeniem w zakresie nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii i dermatologii dokonał przeglądu każdego raportu, aby zapewnić, że informacje zostały dokładnie zinterpretowane i sklasyfikowane. Ten proces pomógł zminimalizować błędną klasyfikację zdarzeń niepożądanych i poprawił wiarygodność danych. Należy jednak zauważyć, że te metody mają swoje własne ograniczenia, a przyszłe badania powinny skupić się na bardziej rygorystycznych procesach weryfikacji przypadków i analizach walidacyjnych przy użyciu innych baz danych w celu zwiększenia wiarygodności ustaleń.

Jakie są praktyczne wnioski dla lekarzy stosujących dupilumab? Badanie dostarcza kompleksowej analizy zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem dupilumabu, ujawniając, że większość związanych z nim zdarzeń niepożądanych jest niepoważna i występuje głównie w ciągu 30 dni od zastosowania leku. Chociaż dupilumab wykazuje dobrą skuteczność w leczeniu astmy oskrzelowej w badaniach klinicznych, zidentyfikowano takie problemy jak świąd, stosowanie produktu poza wskazaniami, wysypka, problem z pominięciem dawki produktu, atopowe zapalenie skóry, ból w miejscu wstrzyknięcia, problem ze stosowaniem produktu, egzema, suchość skóry i pogorszenie stanu. Wysoka częstość występowania stosowania produktu poza wskazaniami, problemu z pominięciem dawki produktu, podania nieprawidłowej dawki i błędnego pominięcia dawki produktu podkreśla poważne problemy z niewłaściwym stosowaniem i obsługą, wymagające uwagi klinicznej. Te ustalenia podkreślają znaczenie szczegółowego monitorowania pacjentów podczas stosowania dupilumabu i konieczność indywidualnych planów leczenia.

Aby lepiej zarządzać pacjentami stosującymi dupilumab, zaleca się kilka działań. W zakresie strategii monitorowania, przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić podstawowe badanie okulistyczne, w tym ocenę ostrości wzroku, stabilności filmu łzowego oraz stanu spojówki i rogówki. Podczas leczenia pacjenci powinni być regularnie pytani o objawy oczne przy każdej wizycie kontrolnej, a kompleksowe badanie okulistyczne powinno być niezwłocznie zorganizowane, jeśli zgłaszane są jakiekolwiek problemy. Oprócz monitorowania związanej z oczami, parametry życiowe i ogólny stan zdrowia powinny być ściśle obserwowane podczas początkowego 30-dniowego okresu leczenia i długoterminowej obserwacji, z odpowiednimi badaniami laboratoryjnymi wykonywanymi w zależności od stanu pacjenta.

W odniesieniu do edukacji pacjenta, pracownicy służby zdrowia powinni upewnić się, że pacjenci w pełni rozumieją prawidłową technikę wstrzykiwania, znaczenie przestrzegania przepisanego harmonogramu dawkowania i zatwierdzone wskazania dupilumabu. Można dostarczyć pisemne materiały edukacyjne, a pacjentów należy zachęcać do zadawania pytań. Regularne wizyty kontrolne są również kluczowe dla wzmocnienia tej edukacji.

Dla wczesnej identyfikacji i zarządzania zdarzeniami niepożądanymi, pacjenci powinni być edukowani, aby rozpoznawać wczesne oznaki potencjalnych zdarzeń niepożądanych, zwłaszcza objawy związane z oczami, takie jak suchość, swędzenie lub zaczerwienienie, i natychmiast je zgłaszać. Po zgłoszeniu, pracownicy służby zdrowia powinni przeprowadzić terminową ocenę. Łagodne zdarzenia niepożądane, takie jak łagodne reakcje w miejscu wstrzyknięcia lub przejściowe wysypki skórne, można leczyć prostymi środkami wspomagającymi, podczas gdy ciężkie zdarzenia niepożądane, takie jak ciężkie reakcje alergiczne lub zaostrzenia choroby, wymagają natychmiastowej interwencji medycznej. Te środki mogą pomóc poprawić bezpieczeństwo i skuteczność leczenia dupilumabem w praktyce klinicznej.

Podsumowanie

Dupilumab jest pierwszym w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym typu IgG4, które znacząco wpłynęło na leczenie chorób atopowych. Analiza danych z bazy FAERS obejmująca okres od 2016 do 2023 roku wykazała, że większość zdarzeń niepożądanych związanych z dupilumabem ma charakter niepoważny i występuje głównie w ciągu pierwszych 30 dni stosowania. Najczęstsze działania niepożądane obejmują świąd, wysypkę oraz problemy związane z nieprawidłowym stosowaniem leku. Lek wykazuje szczególną skuteczność w leczeniu astmy oskrzelowej, znacząco zmniejszając częstość zaostrzeń i poprawiając funkcje płucne. Istotnym wyzwaniem pozostaje właściwa edukacja pacjentów w zakresie stosowania leku oraz monitorowanie potencjalnych działań niepożądanych, szczególnie dotyczących oczu. Analiza podkreśla konieczność indywidualnego podejścia do terapii i regularnego monitorowania pacjentów, zwłaszcza w początkowym okresie leczenia.

Bibliografia

Gao Hui, Cao Liqiang and Liu Chengying. Analysis and mining of Dupilumab adverse events based on FAERS database. Scientific Reports 2025, 15(2), 187-196. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-025-92330-z.