Dupilumab w terapii EoE – przełom w leczeniu zapalenia przełyku

Czy dupilumab rewolucjonizuje terapię EoE?

Dupilumab znacząco poprawia zmiany histopatologiczne u pacjentów z eozynofilowym zapaleniem przełyku, co zostało wykazane w kompleksowej analizie danych z badania LIBERTY EoE TREET. Badanie to oceniało wpływ dupilumabu na różne aspekty histopatologii przełyku z wykorzystaniem systemu oceny histologicznej EoEHSS (Eosinophilic Esophagitis Histology Scoring System).

Eozynofilowe zapalenie przełyku (EoE) to przewlekła progresywna choroba zapalna przełyku o podłożu immunologicznym typu 2, której częstość występowania stale rośnie. Choroba ta znacząco obniża jakość życia pacjentów, powodując zapalenie przełyku i przebudowę tkanek związaną z naciekiem eozynofilowym, co objawia się dysfagią i/lub utknięciem pokarmu. Nieleczone EoE lub niepowodzenie leczenia może prowadzić do włóknienia przełyku i innych form przebudowy, zwiększając ryzyko zwężeń i utknięcia pokarmu. Diagnoza EoE opiera się na objawach dysfunkcji przełyku oraz gęstości eozynofilów przekraczającej 15 eozynofilów na pole widzenia o dużym powiększeniu (eos/hpf) w biopsjach przełyku.

Warto zauważyć, że sama gęstość eozynofilów nie zawsze koreluje z objawami pacjenta – wcześniejsze badania wykazały poprawę w zakresie nacieku eozynofilowego bez odpowiedniej poprawy objawów klinicznych. Dodatkowe zmiany histologiczne, takie jak hiperplazja strefy podstawnej (BZH), rozszerzone przestrzenie międzykomórkowe (DIS) i pogrubione włókna blaszki właściwej, są powszechnie obserwowane w biopsjach przełyku wykazujących progowy poziom zapalenia eozynofilowego wymagany do diagnozy EoE. System punktacji uwzględniający cechy patologiczne wykraczające poza naciek eozynofilowy mógłby zapewnić bardziej kompleksową ocenę wpływu choroby i pomóc w mierzeniu skuteczności leczenia.

Dupilumab, w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne, blokuje wspólny komponent receptora dla interleukin IL-4/IL-13, kluczowych mediatorów zapalenia typu 2 w wielu chorobach, w tym EoE. Badanie LIBERTY EoE TREET wykazało poprawę w zakresie histologicznych, objawowych, endoskopowych i molekularnych aspektów choroby u dorosłych i młodzieży z EoE leczonych dupilumabem przez okres do 52 tygodni. Cotygodniowe leczenie dupilumabem w porównaniu z placebo zwiększyło odsetek pacjentów z maksymalną liczbą eozynofilów ≤6 eos/hpf i <15 eos/hpf w 24. tygodniu. Co istotne, w części B badania, 100% pacjentów nieprzerwanie przyjmujących dupilumab osiągnęło remisję (zdefiniowaną jako <15 eos/hpf) po 52. tygodniach leczenia.

W analizie wykazano, że dupilumab poprawił wszystkie składowe oceny EoEHSS grade (nasilenie) i stage (rozległość) w porównaniu z placebo w 24. tygodniu, z wyjątkiem komórek nabłonkowych dyskeratotycznych (DEC), które miały niskie wartości wyjściowe w obu grupach. Poprawa utrzymywała się do 52. tygodnia u pacjentów kontynuujących leczenie dupilumabem. U pacjentów, którzy przeszli z placebo na dupilumab w 24. tygodniu, składowe oceny EoEHSS grade i stage poprawiły się do poziomów podobnych do obserwowanych u pacjentów kontynuujących leczenie dupilumabem.

Badanie LIBERTY EoE TREET było 3-częściowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem fazy 3. Pacjenci w wieku ≥12 lat z EoE byli kwalifikowani do badania (diagnoza EoE potwierdzona maksymalną liczbą eozynofilów ≥15 eos/hpf pomimo 8 tygodni leczenia inhibitorami pompy protonowej (PPI) w wysokich dawkach i wynikiem DSQ ≥10 przy randomizacji). W części A pacjenci byli losowo przydzielani w stosunku 1:1 do podskórnego placebo lub dupilumabu 300 mg co tydzień (qw), a w części B w stosunku 1:1:1 do podskórnego placebo, dupilumabu 300 mg qw lub dupilumabu 300 mg co 2 tygodnie (q2w).

Dupilumab zwiększył również odsetek pacjentów w remisji histopatologicznej według skali remisji EoEHSS w porównaniu z placebo w 24. tygodniu (64% vs 8% w części A, 83% vs 8% w części B). Odsetek pacjentów w remisji dodatkowo wzrósł z 24. do 52. tygodnia u pacjentów kontynuujących leczenie dupilumabem (82% w części A-C, 100% w części B-C). Wśród pacjentów, którzy przeszli z placebo na dupilumab w 24. tygodniu, odsetek w remisji również wzrósł w 52. tygodniu (odpowiednio do 70% i 78%).

Jak precyzyjnie ocenić zmiany histopatologiczne w EoE?

Biopsje przełyku były pobierane endoskopowo i oceniane pod kątem maksymalnej liczby eozynofilów oraz, oprócz EI, punktowane pod kątem nieprawidłowości za pomocą EoEHSS. Oceny EoEHSS grade i stage oceniają 8 cech patologicznych: EI (na podstawie maksymalnej liczby eozynofilów), BZH, EA, ESL, DIS, zmiany nabłonka powierzchniowego, DEC i włóknienie blaszki właściwej (LPF). Nasilenie (grade) i rozległość (stage) nieprawidłowości były punktowane za pomocą 4-punktowej skali (0-3 [zmiana normalna-maksymalna]). Wyniki EoEHSS grade i stage były zgłaszane jako suma średnich wyników z 3 miejsc przełyku (proksymalnego, środkowego i dystalnego) i wahały się od 0 do 3.

Wyniki endoskopowe oceniane za pomocą skali EREFS (EoE Endoscopic Reference Score) i objawy dysfagii mierzone za pomocą kwestionariusza DSQ (Dysphagia Symptom Questionnaire) również uległy poprawie. EREFS to zwalidowany system punktacji zaprojektowany do oceny endoskopowych cech EoE, w tym obrzęku, pierścieni, wysięków, bruzd i zwężeń. Wynik DSQ obliczano na podstawie pytań 2 i 3 kwestionariusza DSQ, zwalidowanego kwestionariusza do oceny objawów dysfagii (zakres wyników 0-84).

Analiza korelacji wykazała, że ocena EoEHSS grade silnie korelowała z maksymalną liczbą eozynofilów (współczynnik korelacji 0,51-0,85 dla części A i B na początku badania i w 24. tygodniu; 0,57-0,94 dla części A-C i B-C w 52. tygodniu). Korelacje między oceną EoEHSS stage a maksymalną liczbą eozynofilów były umiarkowane do silnych. Korelacje między podskalami zapalnymi EoEHSS grade i stage były ogólnie silne na początku badania, w 24. i 52. tygodniu.

Ogólnie, umiarkowane lub silne korelacje obserwowano między maksymalną liczbą eozynofilów a ropniami eozynofilowymi (EA), BZH, zapaleniem eozynofilowym (EI) i warstwowaniem powierzchniowym eozynofilów (ESL) na początku badania, w 24. i 52. tygodniu. Korelacje między maksymalną liczbą eozynofilów a innymi składowymi oceny EoEHSS grade i stage były ogólnie słabe lub umiarkowane.

Korelacje między oceną EoEHSS grade a oceną EREFS wykazały, że ocena całkowita EoEHSS grade umiarkowanie korelowała z całkowitą oceną EREFS i z podskalą zapalenia EREFS, chociaż korelacja była słaba w części B w 24. tygodniu (0,14 dla całkowitej oceny EREFS i 0,16 dla podskali zapalenia EREFS). Podskala zapalna EoEHSS grade umiarkowanie korelowała z podskalą zapalenia EREFS, natomiast korelacje między podskalą architektoniczną EoEHSS grade a podskalami zapalenia i przebudowy EREFS były ogólnie słabe.

Czy obraz histopatologiczny odzwierciedla skuteczność leczenia?

Rysunek 4 przedstawia ilustracyjne biopsje dystalnego przełyku od pacjenta leczonego dupilumabem 300 mg qw w części B badania. Na początku badania biopsje wykazywały liczne eozynofile śródnabłonkowe, znaczną BZH, pogrubienie włókien podnabłonkowych w blaszce właściwej, DIS i warstwowanie powierzchniowe eozynofilów. Po 24 tygodniach i 52 tygodniach leczenia dupilumabem wszystkie nieprawidłowości patologiczne obserwowane na początku badania ustąpiły.

Badanie to stanowi kompleksową analizę wpływu dupilumabu na wiele zmian histopatologicznych w biopsjach przełyku pacjentów z EoE. Wyniki dostarczają dowodów, że blokowanie zapalenia typu 2 dupilumabem prowadzi do korzystnych zmian w wielu aspektach patologii przełyku, wykraczających poza maksymalną liczbę eozynofilów u pacjentów z EoE.

Dla celów diagnostycznych EoE wymaga patologicznie wysokich poziomów eozynofilów w biopsjach przełyku. W analizie uwzględniono liczbę eozynofilów według regionu przełyku (proksymalny, środkowy i dystalny), ocenianą w zakresie różnych progów poprawy. Odsetek pacjentów osiągających każdy z progów był wyższy przy stosowaniu dupilumabu niż placebo we wszystkich regionach, potwierdzając solidną poprawę liczby eozynofilów w całym przełyku przy stosowaniu dupilumabu.

EoEHSS został wykorzystany w randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach testujących zawiesinę budezonidu doustnego lub RPC4046, przeciwciało monoklonalne przeciwko IL-13, w leczeniu EoE. Niniejszy raport demonstruje wpływ środka biologicznego na poszczególne składniki i podskale składników w badaniu testującym przeciwciało monoklonalne w leczeniu EoE. Jest to również pierwszy raport wykorzystujący wynik remisji EoEHSS w randomizowanym, kontrolowanym badaniu testującym terapię EoE.

Jakie są perspektywy i wyzwania w leczeniu EoE dupilumabem?

W tym badaniu wynik remisji wykazuje wyraźną poprawę w mikroskopowej patologii EoE po leczeniu dupilumabem 300 mg qw, w tym długoterminowym leczeniu w 52. tygodniu. Niektóre badania kliniczne wykazały poprawę liczby eozynofilów w przełyku bez towarzyszącej poprawy dysfagii zgłaszanej przez pacjenta, co sugeruje, że eozynofile nie są jedynym czynnikiem napędzającym patologię. Dlatego ważne jest, aby mierzyć szereg innych cech histopatologicznych, aby uzyskać pełny obraz patologii choroby i skuteczności leczenia.

Tutaj zaobserwowano, że dupilumab poprawił eozynofilowe aspekty choroby (gęstość eozynofilów, EA, ESL i zmiany nabłonka powierzchniowego) i inne nieeozynofilowe cechy choroby (BZH, DIS). Warto zauważyć, że niedawny raport sugeruje, że redukcja BZH może być nieeozynofilowym wskaźnikiem korzystnej odpowiedzi na terapię u pacjentów z EoE, a utrzymywanie się BZH po leczeniu może być przyczyną utrzymujących się objawów.

Korelacje między całkowitą oceną EoEHSS grade i stage a całkowitą oceną EREFS były umiarkowane do silnych. Podobną tendencję zaobserwowano między podskalą zapalną EoEHSS grade i stage a podskalą zapalenia EREFS. Kontrastuje to z ogólnie słabą korelacją obserwowaną między podskalą architektoniczną EoEHSS grade i stage a podskalą przebudowy EREFS. Jednym z możliwych powodów niskiej siły tych korelacji jest rozbieżność czasowa, gdzie zapalenie mikroskopowe może nie przekładać się natychmiast na widoczne gołym okiem zmiany anatomiczne. Innym powodem może być to, że EoEHSS i EREFS mierzą komplementarne cechy choroby.

Również endoskopia ocenia cechy przebudowy, takie jak pierścienie i zwężenia, które są zmianami strukturalnymi prawdopodobnie odzwierciedlającymi zmiany patologiczne zachodzące w podnabłonku. Ponieważ biopsje przełyku oceniają głównie nabłonek, a blaszka właściwa jest uchwycona w <50% biopsji, ocena endoskopowa w połączeniu z histologią zapewnia bardziej kompletną ocenę aktywności choroby. Jest to niedostatecznie zbadana koncepcja, którą można by zbadać w przyszłych badaniach.

Analiza ta ma jednak następujące ograniczenia: charakter post hoc tego badania; populacja pacjentów składała się głównie z pacjentów rasy kaukaskiej (chociaż EoE dotyka głównie pacjentów rasy kaukaskiej); wszyscy pacjenci nie reagowali na PPI, a wielu nie reagowało na steroidy, więc nie wiadomo, czy te same wyniki byłyby obserwowane w populacji z mniej ciężką chorobą; oraz mała liczba pacjentów z dostępnymi pomiarami LPF, chociaż te pomiary wskazują na korzystny wpływ dupilumabu, który powinien być zbadany w przyszłych badaniach.

Cotygodniowe stosowanie dupilumabu 300 mg poprawiło zakres i nasilenie histologicznych składowych choroby u młodzieży i dorosłych z EoE w 24. tygodniu, a poprawa utrzymywała się do 52. tygodnia. Dupilumab zwiększył również odsetek pacjentów w remisji według EoEHSS w 24. tygodniu w porównaniu z placebo, z dalszym wzrostem w 52. tygodniu. Wykorzystanie EoEHSS do systematycznej oceny cech histopatologicznych choroby (innych niż liczba eozynofilów) zapewnia kompleksową ocenę zmian nabłonkowych w przełyku i może ostatecznie lepiej kierować opieką nad pacjentem.

Podsumowanie

Dupilumab okazał się przełomowym lekiem w terapii eozynofilowego zapalenia przełyku (EoE), co potwierdziło badanie LIBERTY EoE TREET. W trakcie 52-tygodniowej obserwacji lek znacząco poprawił wszystkie składowe oceny histologicznej EoEHSS, zarówno pod względem nasilenia jak i rozległości zmian. Cotygodniowe podawanie dupilumabu 300 mg doprowadziło do remisji u wszystkich pacjentów kontynuujących leczenie. Lek wykazał skuteczność nie tylko w redukcji liczby eozynofilów, ale także w poprawie innych aspektów choroby, takich jak hiperplazja strefy podstawnej czy rozszerzone przestrzenie międzykomórkowe. Istotne jest, że poprawa parametrów histopatologicznych korelowała z poprawą kliniczną i endoskopową. Kompleksowa ocena zmian histopatologicznych przy użyciu systemu EoEHSS potwierdza, że dupilumab stanowi skuteczną opcję terapeutyczną w leczeniu EoE, oferując pacjentom szansę na długotrwałą remisję choroby.