Dupilumab zmienia standardy leczenia astmy u dzieci – wyniki badania VOYAGE

Czy dupilumab odmienia leczenie astmy u dzieci?

Badanie LIBERTY ASTHMA VOYAGE wykazało, że stosowanie dupilumabu jako terapii dodanej do średnich dawek kortykosteroidów wziewnych (ICS) może przynieść istotne korzyści kliniczne u dzieci z umiarkowaną do ciężkiej astmą typu 2 w porównaniu z kontynuacją wysokich dawek ICS. Aktualne wytyczne klasyfikują dawki ICS jako “niskie”, “średnie” i “wysokie”, zalecając rozpoczynanie leczenia od niskich dawek i stopniowe zwiększanie w zależności od kontroli choroby. Jednak wyższe dawki ICS, choć mogą poprawiać parametry oddechowe, często nie przynoszą znaczących korzyści klinicznych w porównaniu z dawkami średnimi, a jednocześnie wiążą się z ryzykiem działań niepożądanych, w tym zahamowania czynności nadnerczy i spowolnienia wzrostu u dzieci. U niewielkiego odsetka pacjentów pediatrycznych (2-5%) astma może pozostać niekontrolowana nawet przy najwyższej tolerowanej/skutecznej dawce ICS, zwiększając ryzyko nie tylko działań niepożądanych związanych z ICS, ale także progresji astmy w dorosłość i potencjalnego rozwoju przewlekłej obturacyjnej choroby płuc.

Zapalenie typu 2, kierowane przez cytokiny zapalne takie jak interleukina-4 (IL-4), IL-13 i IL-5, jest najczęstszym fenotypem astmy u dzieci, występującym w nawet 85% przypadków pediatrycznych. Jednak rozpoznawane są również fenotypy nie-typu 2, takie jak astma neutrofilowa lub kierowana zapaleniem typu 1 lub 3. Dupilumab to w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne uzyskane dzięki technologii VelocImmune®, które blokuje wspólny receptor dla IL-4 i IL-13, hamując sygnalizację obu tych kluczowych mediatorów zapalenia typu 2 w wielu chorobach. W badaniu VOYAGE dupilumab podawany co 2 tygodnie (q2w) jako terapia dodana wykazał znaczące zmniejszenie ciężkich zaostrzeń astmy i poprawę natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1) już od 12. tygodnia u dzieci z umiarkowaną do ciężkiej astmą typu 2.

Jakie efekty kliniczne i bezpieczeństwo oferuje terapia biologiczna?

Niniejsza analiza post hoc objęła dwie podgrupy dzieci z badania VOYAGE: pacjentów otrzymujących placebo plus kontynuację wysokich dawek ICS (z dodatkowymi kontrolerami lub bez nich) oraz dzieci otrzymujących dupilumab plus średnie dawki ICS (z drugim kontrolerem). Oceniano skorygowaną roczną częstość ciężkich zaostrzeń w ciągu 52 tygodni oraz średnie zmiany od wartości wyjściowej do 52. tygodnia w parametrach takich jak: procent przewidywanej wartości FEV1 (ppFEV1), poranny szczytowy przepływ wydechowy (PEF), wynik w kwestionariuszu kontroli astmy (ACQ-7-IA) oraz biomarkery zapalenia typu 2 (frakcja wydychanego tlenku azotu (FeNO), liczba eozynofilów we krwi i całkowite IgE).

Badanie przeprowadzono zgodnie z Deklaracją Helsińską, wytycznymi Międzynarodowej Konferencji Harmonizacji Dobrej Praktyki Klinicznej i obowiązującymi wymogami regulacyjnymi. Niezależny komitet monitorujący dane i bezpieczeństwo prowadził zaślepione monitorowanie danych dotyczących bezpieczeństwa pacjentów. Lokalna komisja bioetyczna lub komisja etyczna w każdym ośrodku badawczym nadzorowała prowadzenie badania i dokumentację. Wszyscy pacjenci lub ich rodzice/opiekunowie wyrazili pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu. Pacjenci pediatryczni wyrazili zgodę zgodnie z zatwierdzoną przez komisję etyczną standardową praktyką dla pacjentów pediatrycznych w każdym uczestniczącym ośrodku.

Spośród 408 pacjentów zrandomizowanych w badaniu VOYAGE, 184 zostało włączonych do tej analizy – 134 otrzymywało dupilumab plus średnią dawkę ICS z drugim kontrolerem, a 50 otrzymywało placebo plus kontynuację wysokiej dawki ICS (49 pacjentów otrzymywało wysoką dawkę ICS z drugim kontrolerem, a 1 pacjent otrzymywał samą wysoką dawkę ICS). Charakterystyka demograficzna i kliniczna była generalnie podobna w obu grupach, z wyjątkiem wyższej odwracalności FEV1 w grupie leczonej dupilumabem plus średnia dawka ICS w porównaniu z grupą leczoną placebo plus wysoka dawka ICS (p = 0,0044). Analiza wrażliwości uwzględniająca tę różnicę potwierdziła, że nie miała ona wpływu na obserwowane efekty leczenia.

Wyniki wykazały, że w porównaniu z kontynuacją wysokich dawek ICS, leczenie dupilumabem w połączeniu ze średnimi dawkami ICS wiązało się z 74,3% redukcją ciężkich zaostrzeń astmy w ciągu 52 tygodni leczenia. Skorygowane roczne wskaźniki ciężkich zaostrzeń (95% CI) w 52. tygodniu wynosiły 0,253 (0,157; 0,405) i 0,982 (0,622; 1,552) odpowiednio dla grup dupilumab-plus-średnia-dawka-ICS i placebo-plus-wysoka-dawka-ICS, z ryzykiem względnym wobec placebo (95% CI) wynoszącym 0,257 (0,143; 0,463); p < 0,0001.

Dupilumab plus średnia dawka ICS wykazał wczesną, znaczącą poprawę w ppFEV1 już od 2. tygodnia w porównaniu z placebo plus wysoka dawka ICS, z ogólnie utrzymującymi się korzyściami przez cały okres leczenia. W 52. tygodniu ppFEV1 znacząco poprawiło się w grupie leczonej dupilumabem plus średnia dawka ICS w porównaniu z placebo plus wysoka dawka ICS (średnia zmiana najmniejszych kwadratów [błąd standardowy, SE] 15,43 [1,67] vs 4,95 [2,52] punktów procentowych), z różnicą średnich najmniejszych kwadratów wobec placebo (95% CI) wynoszącą 10,47 (4,84; 16,11) punktów procentowych; p = 0,0003.

Leczenie dupilumabem plus średnia dawka ICS prowadziło do wczesnej i trwałej poprawy porannego PEF w porównaniu z placebo plus wysoka dawka ICS. W 52. tygodniu średnia zmiana najmniejszych kwadratów (SE) od wartości wyjściowej była większa w grupie dupilumab plus średnia dawka ICS w porównaniu z placebo plus wysoka dawka ICS (36,18 [4,97] vs 15,42 [7,78] L/min), z różnicą średnich najmniejszych kwadratów wobec placebo (95% CI) wynoszącą 20,75 (2,86; 38,64) L/min; p = 0,0232.

Kontrola objawów była znacząco poprawiona u dzieci leczonych dupilumabem plus średnia dawka ICS już od 2. tygodnia w porównaniu z tymi, które otrzymywały placebo plus wysoka dawka ICS, i utrzymywała się do 52. tygodnia. Średnia zmiana najmniejszych kwadratów (SE) od wartości wyjściowej w wyniku ACQ-7-IA w 52. tygodniu wynosiła -1,57 (0,06) vs -0,97 (0,09) punktów odpowiednio dla grup dupilumab-plus-średnia-dawka-ICS i placebo-plus-wysoka-dawka-ICS (różnica średnich najmniejszych kwadratów wobec placebo [95% CI] -0,60 [-0,81; -0,39] punktów; p < 0,0001).

Znaczące redukcje poziomów FeNO zaobserwowano już w 2. tygodniu u dzieci leczonych dupilumabem plus średnia dawka ICS w porównaniu z placebo plus wysoka dawka ICS, a redukcje utrzymywały się przez cały 52-tygodniowy okres leczenia. W 52. tygodniu mediana (kwartyl [Q]1-Q3) zmiany poziomów FeNO wynosiła -9,00 (-24,0 do -1,0) ppb w grupie dupilumab-plus-średnia-dawka-ICS i 1,0 (-6,0 do 14,5) ppb w grupie dzieci leczonych placebo plus wysoka dawka ICS; różnica średnich najmniejszych kwadratów wobec placebo (95% CI) wynosiła -16,32 (-21,34 do -11,30) ppb (p < 0,0001) na koniec okresu badania.

Mediana zmiany od wartości wyjściowej liczby eozynofilów we krwi w czasie wykazała spadek od 12. tygodnia u dzieci leczonych dupilumabem plus średnia dawka ICS, który pozostawał stabilny do 52. tygodnia w porównaniu z dziećmi leczonymi placebo plus wysoka dawka ICS. Mediana (Q1-Q3) zmiany liczby eozynofilów we krwi w 52. tygodniu wynosiła -130,0 (-290,0 do 100,0) komórek/µL u dzieci leczonych dupilumabem plus średnia dawka ICS i -70,0 (-250,0 do 170,0) komórek/µL w grupie dzieci, które otrzymywały placebo plus wysoka dawka ICS; jednak zmiany te nie były istotne w porównaniu z grupą placebo-plus-wysoka-dawka-ICS.

Leczenie dupilumabem plus średnia dawka ICS prowadziło do wyraźnych redukcji całkowitego IgE w surowicy w porównaniu z placebo plus wysoka dawka ICS po 52 tygodniach leczenia. Mediana (Q1-Q3) zmiany od wartości wyjściowej do 52. tygodnia wynosiła -403,0 (-1063,0 do -147,0) Jednostek Międzynarodowych (IU)/mL vs 2,0 (-70,0 do 60,0) IU/mL (p < 0,0001) odpowiednio dla grup dupilumab-plus-średnia-dawka-ICS i placebo-plus-wysoka-dawka-ICS.

W badaniu VOYAGE zdarzenia niepożądane (AE) zgłoszono u 81,2% grupy dupilumab-plus-średnia-dawka-ICS i 72,0% grupy placebo-plus-wysoka-dawka-ICS. Najczęstszymi AE, występującymi u ≥ 5% pacjentów leczonych dupilumabem plus średnia dawka ICS, były zapalenie nosogardła (21,8%), następnie rumień w miejscu wstrzyknięcia (16,5%) i wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych (URTI; 13,5%). U dzieci, które otrzymywały placebo plus wysoką dawkę ICS, najczęstszymi AE były URTI (16,0%) i zapalenie nosogardła (14,0%). AE, które występowały częściej u pacjentów leczonych dupilumabem plus średnia dawka ICS w porównaniu z placebo plus wysoka dawka ICS, to zapalenie nosogardła (21,8% vs 14,0%), rumień w miejscu wstrzyknięcia (16,5% vs 8,0%), wirusowe URTI (13,5% vs 8,0%) i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia (12,0% vs 6,0%). Następujące AE były częstsze wśród dzieci, które otrzymywały placebo plus wysoką dawkę ICS: URTI (12,0% vs 16,0%); zapalenie oskrzeli (6,8% vs 12,0%); alergiczny nieżyt nosa (7,5% vs 12,0%); zapalenie gardła (7,5% vs 10,0%); i grypa (6,8% vs 12,0%).

Jakie wyzwania i perspektywy na przyszłość dla leczenia astmy?

Wyniki tej analizy sugerują znaczący potencjał dupilumabu w zmniejszeniu zależności od wysokich dawek ICS u pediatrycznych pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niekontrolowanej astmy, minimalizując tym samym ryzyko działań niepożądanych związanych ze steroidami w leczeniu astmy przy jednoczesnej poprawie wyników. Narażanie dzieci z astmą na niższe dawki ICS jest kluczowe, ponieważ zmniejsza częstość występowania działań niepożądanych powszechnie związanych z długotrwałym stosowaniem wysokich dawek ICS, takich jak osteoporoza, supresja nadnerczy i zahamowanie wzrostu. Ponadto zdolność skutecznego leczenia astmy przy niższych dawkach ICS może zwiększyć przestrzeganie przez pacjentów schematów leczenia, ponieważ obawy dotyczące miejscowych i ogólnoustrojowych działań niepożądanych u dzieci mogą utrudniać przestrzeganie zaleceń przy wysokich dawkach ICS. Włączenie dupilumabu do protokołów leczenia astmy może zatem nie tylko poprawić wyniki kliniczne, ale także promować lepsze długoterminowe zarządzanie chorobą i przestrzeganie leczenia, oferując znaczną poprawę jakości życia pacjentów z astmą. Pomimo potencjalnych korzyści leków biologicznych u dzieci z astmą, obecnie tylko niewielka część tej populacji je otrzymuje.

ICS pozostaje podstawą leczenia astmy w populacjach pediatrycznych, ponieważ leki te szeroko hamują zapalenie poprzez wiele mechanizmów. Jednak gdy wysokie dawki ICS są przepisywane przez > 6 miesięcy, niektóre towarzystwa zawodowe zalecają badania przesiewowe w kierunku supresji nadnerczy jako potencjalnego działania niepożądanego. Podczas gdy zalecenia dotyczące dawkowania ICS u dzieci z astmą różnią się w różnych wytycznych, generalnie podkreślają one znaczenie stosowania najniższej skutecznej dawki w celu osiągnięcia i utrzymania kontroli objawów astmy oraz stosowania stopniowego podejścia wraz ze wzrostem ciężkości astmy.

Niemniej jednak, trwa dyskusja na temat tego, czy zwiększanie dawki ICS jest bardziej skuteczne niż stosowanie dodatkowych terapii w leczeniu niekontrolowanej astmy. Kilka badań wykazało skuteczność zwiększania dawki ICS w poprawie wyników oddechowych; jednak te poprawy mogą nie zapewniać klinicznie istotnej przewagi terapeutycznej u wielu dzieci z przewlekłą astmą lub mogą wiązać się ze zwiększonym ryzykiem AE. Chociaż systematyczny przegląd i metaanaliza 14 badań (n = 5768) wykazały małą, ale statystycznie istotną poprawę FEV1 przy średnich vs niskich dawkach ICS u dzieci z łagodną do umiarkowanej astmą, nie było istotnych różnic w innych wynikach skuteczności i nie było dowodów na zależność dawka-odpowiedź przy niskich do średnich dawkach w porównaniu z niskimi dawkami. Inna metaanaliza (8 badań, n = 3866) wykazała, że zwiększenie dawki ICS znacząco zmniejszyło niepowodzenie leczenia, ale zwiększyło częstość występowania niepoważnych AE.

Wyniki te sugerują, że samo zwiększanie dawki ICS może nie być najbardziej skutecznym podejściem do leczenia niekontrolowanej astmy u dzieci. Niektóre badania u dorosłych sugerują, że czynniki takie jak wiek, wskaźnik masy ciała i rodzaj zapalenia dróg oddechowych mogą wpływać na odpowiedź na ICS; jednak wyniki te pochodzą ze starszych populacji z łagodną do umiarkowanej astmą i bez selekcji pod kątem biomarkerów typu 2, co ogranicza ich znaczenie dla populacji pediatrycznych wzbogaconych o zapalenie typu 2. Ponadto skuteczność kliniczna dodania dupilumabu do średniej dawki ICS zaobserwowana w naszym badaniu sugeruje, że dupilumab celuje w podstawowe mechanizmy patobiologiczne wykraczające poza te, które są adresowane przez ICS i inne kontrolery, prawdopodobnie poprzez regulację zapalenia typu 2.

IL-4 i IL-13 są kluczowymi mediatorami w odpowiedzi zapalnej typu 2 związanej z astmą. IL-4 ułatwia aktywację komórek B i przełączanie izotypów na IgE oraz wspiera przeżycie limfocytów T i komórek tucznych, jednocześnie promując różnicowanie limfocytów T pomocniczych typu 2 i migrację tkankową komórek tucznych i eozynofilów. IL-13 przyczynia się do przebudowy dróg oddechowych poprzez stymulowanie produkcji kolagenu przez fibroblasty, kurczliwości komórek mięśni gładkich, hiperplazji komórek kubkowych i nadprodukcji śluzu. Dupilumab, hamując sygnalizację IL-4 i IL-13, zmniejsza kurczliwość mięśni gładkich i przebudowę dróg oddechowych, wydzielanie śluzu i zapalenie. Ocena eozynofilów we krwi w tej analizie jest zgodna z wynikami obserwowanymi w leczeniu dupilumabem w badaniu VOYAGE, gdzie mediana liczby eozynofilów we krwi pozostawała stabilna przez cały 52-tygodniowy okres interwencji. Wyniki te potwierdzają hipotezę, że dupilumab blokuje działania IL-4 i IL-13 w aktywacji eozynofilów, migracji do tkanek i przeżyciu, ale nie produkcji eozynofilów ani ich wyjściu ze szpiku kostnego. Klinicznie, podczas gdy krążące eozynofile mogą wzrosnąć lub pozostać niezmienione podczas leczenia, poprawa kontroli astmy może odzwierciedlać zmniejszone zapalenie tkanek. Chociaż bezpośrednie zmniejszenie eozynofilów w drogach oddechowych wykazano u dorosłych, takie zmniejszenie nie zostało jeszcze wykazane u dzieci z astmą. Dodatkowo, leczenie dupilumabem i średnią dawką ICS skutkowało progresywnym spadkiem całkowitego IgE i poziomów FeNO, zgodnie z jego mechanizmem działania polegającym na regulacji w dół produkcji klasy IgE i zmniejszeniu poziomów FeNO w drogach oddechowych. Potwierdza to dalej ustalenia, że dupilumab może poprawić wyniki kliniczne u dzieci z niekontrolowaną umiarkowaną do ciężkiej astmą z zapaleniem typu 2 poprzez modulowanie mechanizmów patobiologicznych, które nie są adresowane wyłącznie przez kortykosteroidy.

Kompleksowa ocena chorób współistniejących, fenotypu, ekspozycji środowiskowej i techniki inhalacji pozostaje niezbędna w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej astmy. Jednak gdy zapalenie typu 2 jest ewidentne, a objawy pozostają niekontrolowane pomimo standardowej terapii, terminowe rozpoczęcie leczenia biologicznego może pomóc zapobiec progresji choroby i długoterminowym niekorzystnym wynikom. To badanie ma kilka ograniczeń. Ze względu na post hoc charakter tej analizy, populacja badana nie była randomizowana między grupami badanymi tutaj. Ponadto stosunek randomizacji 2:1 skutkował mniejszą grupą placebo, co może ograniczać bezpośrednie porównania między grupami. Podczas gdy randomizacja 1:1 zwykle daje nieco większą moc statystyczną przy założeniach równej wariancji, projekt 2:1 pozwolił na solidne oceny skuteczności w grupie dupilumabu (94% mocy) i wspierał rekrutację pacjentów. To podejście jest powszechnie stosowane w badaniach terapii biologicznych i zgodne z oczekiwaniami regulacyjnymi dotyczącymi oceny takich terapii w astmie pediatrycznej. Pacjenci w grupie dupilumab-plus-średnia-dawka-ICS mieli wyższą odwracalność FEV1 na początku badania, wskazując na potencjał lepszej odpowiedzi na leczenie. Ponadto grupa placebo-plus-wysoka-dawka-ICS obejmowała uczestników, których astma nie była kontrolowana przy wysokiej dawce ICS; zatem ci pacjenci byli kontynuowani na terapii, która niekoniecznie była dla nich skuteczna. Ta analiza post hoc również nie porównywała dodania dupilumabu ze średnią dawką ICS z eskalacją dawki ICS, co byłoby wymagane do ostatecznego odpowiedzenia na to pytanie; potrzebne są dalsze ukierunkowane badania, aby zbadać ten aspekt bardziej szczegółowo. Podczas gdy AE były zbierane i raportowane zgodnie z wymogami regulacyjnymi, badanie nie określiło z góry zbierania długoterminowych lub ogólnoustrojowych działań niepożądanych o szczególnym znaczeniu dla populacji pediatrycznych, takich jak otyłość, nadciśnienie, supresja nadnerczy lub zmiany behawioralne. Te zdarzenia, jeśli występowały, mogły wystąpić u < 5% pacjentów i nie zostały uwzględnione w raportowanych tabelach bezpieczeństwa kluczowego badania VOYAGE fazy 3. Ponadto populacja pacjentów w badaniu VOYAGE była w przeważającej mierze biała, z tylko niewielkim procentem czarnoskórych dzieci, zgodnie z charakterystyką demograficzną regionów, w których przeprowadzono badanie. Podgrupy tutaj mają podobny skład; dlatego należy zachować ostrożność przy uogólnianiu wyników tego badania na szerszą, bardziej rasowo zróżnicowaną populację dzieci z astmą. Dane dotyczące czynników społecznych i środowiskowych, takich jak miejsce zamieszkania miejskie vs niemiejskie, ryzyko na poziomie społeczności i ekspozycja na ruch drogowy, nie były zbierane, a ich potencjalny wpływ na wyniki astmy nie mógł być oceniony. Wreszcie, ponieważ badanie to obejmowało tylko dzieci w wieku szkolnym (w wieku 6 do 11 lat) wybrane na podstawie charakterystyki zapalenia typu 2, wyniki mogą nie być możliwe do uogólnienia na dzieci z innymi fenotypami astmy, takimi jak zapalenie kierowane przez Th1, neutrofilowe lub Th17. W szczególności znaczenie tych wyników dla młodszych dzieci z świszczącym oddechem przedszkolnym pozostaje niepewne, ponieważ odpowiedzi zapalne typu 2 w tej grupie mogą być mniej w pełni ustalone. Podczas gdy zapalenie typu 2 stanowi około 80% przypadków astmy u dorosłych na podstawie danych ISAR, więcej danych dotyczących częstości występowania specyficznych dla dzieci pomogłoby doprecyzować możliwość uogólnienia w tej populacji. Pomimo tych ograniczeń, włączenie dupilumabu do schematów leczenia pozostaje obiecującą alternatywą dla dzieci, które są niewystarczająco kontrolowane samą wysoką dawką ICS, poprawiając ogólną funkcję oddechową i jakość życia.

Podsumowując, w porównaniu z kontynuacją wysokich dawek ICS z drugim kontrolerem lub bez niego, leczenie dupilumabem jako terapią dodaną w połączeniu ze średnimi dawkami ICS z drugim kontrolerem skutkowało znaczącą i trwałą redukcją zaostrzeń, a także poprawą funkcji płuc i kontroli astmy u dzieci z umiarkowaną do ciężkiej astmy i zapaleniem typu 2. Wyniki te wspierają stosowanie leków biologicznych w astmie w celu zminimalizowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem wysokich dawek ICS u dzieci; jednak konieczne są dalsze badania porównujące skuteczność i bezpieczeństwo terapii skojarzonej z lekami biologicznymi i ICS versus eskalacja dawki ICS.

Podsumowanie

Badanie LIBERTY ASTHMA VOYAGE wykazało znaczącą skuteczność dupilumabu w leczeniu astmy u dzieci w wieku 6-11 lat. W połączeniu ze średnimi dawkami kortykosteroidów wziewnych (ICS), dupilumab zredukował ciężkie zaostrzenia astmy o 74,3% w porównaniu z wysokimi dawkami ICS w ciągu 52 tygodni leczenia. Terapia wykazała szybką i trwałą poprawę funkcji płuc, kontroli objawów oraz biomarkerów zapalenia typu 2. Profil bezpieczeństwa był akceptowalny, a najczęstszymi działaniami niepożądanymi były zapalenie nosogardła i reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Wyniki sugerują, że dupilumab może skutecznie zmniejszyć zależność od wysokich dawek ICS, minimalizując ryzyko działań niepożądanych związanych ze steroidami przy jednoczesnej poprawie wyników klinicznych. To nowe podejście terapeutyczne może znacząco wpłynąć na długoterminowe zarządzanie astmą u dzieci i przestrzeganie zaleceń lekarskich.