Nowoczesne metody leczenia AZS – od diagnozy po efekty terapeutyczne

Czy znamy podstawy AZS i jego leczenia?

Atopowe zapalenie skóry (AZS) jest jedną z najczęstszych zapalnych chorób skóry, charakteryzującą się przewlekłym i nawracającym przebiegiem z zaostrzeniami swędzących zmian wypryskowych i suchością skóry. Częstość występowania AZS wzrosła na większości kontynentów, stabilizując się w Europie i Ameryce Północnej, gdzie dotyka 15-20% dzieci i 1-3% dorosłych. Patofizjologia AZS jest złożona i wieloczynnikowa, obejmując zaburzenia genetyczne, defekty bariery naskórkowej, zmiany w odpowiedzi immunologicznej oraz wpływy środowiskowe, które powodują nieprawidłowości bariery skórnej i dysfunkcję układu odpornościowego.

Dostępne metody leczenia zależą od nasilenia choroby. W łagodnym i umiarkowanym AZS terapia opiera się na miejscowych inhibitorach kalcyneuryny lub kortykosteroidach, z fototerapią jako leczeniem uzupełniającym. W umiarkowanym i ciężkim AZS wymagającym leczenia ogólnego, jedyną tradycyjną długoterminową terapią jest cyklosporyna. W ostatnich latach pojawiło się kilka nowych opcji terapeutycznych, w tym leki biologiczne jak dupilumab, tralokinumab i lebrikizumab, które są obecnie dostępne i zalecane w leczeniu umiarkowanego i ciężkiego AZS, wraz z inhibitorami kinazy janusowej (JAKi) takimi jak abrocitinib, baricitinib i upadacitinib.

Jakie nowe opcje terapeutyczne otwierają perspektywy w leczeniu AZS?

Wprowadzenie zaawansowanych terapii, takich jak leki biologiczne i małe cząsteczki, podniosło cele terapeutyczne w leczeniu pacjentów z AZS. Dupilumab, pierwszy lek biologiczny zatwierdzony przez FDA w 2020 roku do leczenia pacjentów pediatrycznych w wieku ≥6 lat z umiarkowanym i ciężkim AZS, działa na podjednostkę IL-4Rα i hamuje odpowiedź zapalną poprzez blokowanie sygnalizacji IL-4 i IL-13. Tralokinumab i nemolizumab to również leki biologiczne, które hamują odpowiedź zapalną poprzez blokowanie interleukin. Dodatkowo, upadacitinib, baricitinib, abrocitinib i delgocitinib są inhibitorami JAK, które skutecznie blokują szlak JAK/STAT, prowadząc do hamowania sygnalizacji interleukin. Czy te nowe opcje terapeutyczne mogą faktycznie zmienić długoterminowe rokowania dla pacjentów z AZS?

W badaniach klinicznych cele leczenia opierają się na systemach oceny nasilenia choroby, zgodnie z zaleceniami inicjatywy Harmonizing Outcome Measure for Eczema (HOME), gdzie głównym punktem końcowym jest zmniejszenie o co najmniej 75% wyjściowego wyniku w skali Eczema Area and Severity Index (EASI75). Jednak pojawia się pytanie, czy te cele są użyteczne w rzeczywistych warunkach klinicznych i jak należy je osiągać w codziennej praktyce. “Aby zastosować strategię leczenia do celu, która ma znaczenie zarówno dla pacjenta, jak i lekarza, zwalidowane narzędzia do pomiaru efektów leczenia powinny być włączone do procesu decyzyjnego przy wyborze celów, które należy uznać za sukces terapeutyczny” – podkreślają autorzy badania.

Dwa badania oparte na konsensusie Delphi autorstwa Vestergard i wsp. oraz De Bruin Weller i wsp. zidentyfikowały EASI75 lub bezwzględne EASI ≤ 7, SCORAD 75 lub bezwzględny SCORAD ≤ 24 jako kryteria sukcesu terapeutycznego po 6 miesiącach w strategii leczenia do celu. Dodatkowo, pacjent powinien osiągnąć określone wyniki zgłaszane przez pacjenta (PRO): PP-NRS (Peak Pruritus Numerical Rating Scale) ≤ 4, DLQI (Dermatology Life Quality Index) ≤ 5 i POEM (Patient-Oriented Eczema Measure) ≤ 7. Według autorów, pacjent, który jednocześnie osiąga wszystkie zidentyfikowane kryteria, może być uznany za “odpowiadającego” na leczenie w praktyce klinicznej.

Cele zidentyfikowane przez autorów wydają się ambitne w praktyce klinicznej nawet przy obecnych lekach biologicznych i zobowiązywałyby klinicystę do stosowania licznych skal i kwestionariuszy. W szczególności stosowanie SCORAD, który syntetyzuje zarówno obiektywną ocenę odzwierciedloną przez EASI, jak i dane dotyczące objawów (świąd), wydaje się zbędne. Można by go albo wykluczyć, albo zastąpić zarówno EASI, jak i PP-NRS; jednakże EASI i PP-NRS są znacznie częściej stosowane w praktyce rzeczywistej i badaniach klinicznych. Silverberg i wsp., w swojej analizie pacjentów leczonych dupilumabem, zaproponowali, że osiągnięcie EASI50, 3-punktowej redukcji świądu i 4-punktowej poprawy DLQI od 24 do 52 tygodnia mogłoby być uznane za wystarczające cele terapeutyczne.

Identyfikacja właściwego celu terapeutycznego pozwala również na identyfikację pacjentów, którzy będą reagować szybciej niż inni. Zapożyczając terminologię z badań nad łuszczycą, pacjenci ci są określani jako “super responders”. Ruiz-Villaverde i wsp. podkreślili brak konsensusu co do tej definicji i doszli do wniosku, że wyniki i czas osiągnięcia powinny być dostosowane do charakteru choroby. Dla AZS zaproponowali uwzględnienie nie tylko wyników klinicznych, takich jak EASI, ale także PRO, takich jak DLQI i PP-NRS, i zasugerowali 52 tygodnie jako odpowiedni punkt czasowy do oceny.

Jak skutecznie ocenić i monitorować odpowiedź na leczenie?

Z powodu braku konsensusu co do definicji “super responder” (SR) i stosunkowo niedawnego wprowadzenia kryteriów docelowych w zarządzaniu AZS, niniejsze badanie proponuje eksploracyjne definicje dla wczesnych responderów (ERs), super responderów (SRs) i “długotrwałych responderów” (LRs). Te koncepcje zostały zastosowane do populacji pacjentów z AZS leczonych dupilumabem.

W badaniu wzięli udział wszyscy pacjenci z umiarkowanym do ciężkiego AZS, leczeni dupilumabem (w zatwierdzonej dawce), w wieku ≥ 12 lat w Klinice Dermatologicznej Uniwersytetu w Turynie we Włoszech od grudnia 2018 do marca 2024 roku. Badanie zostało zatwierdzone przez Komisję Etyczną i wszyscy pacjenci wyrazili pisemną świadomą zgodę. Kryteria wykluczenia obejmowały wiek ≤ 12 lat, podawanie dupilumabu przez mniej niż 2 lata, obserwację kliniczną krótszą niż 2 lata oraz brakujące dane kliniczne w 16 lub 32 tygodniach leczenia, lub po 1 i 2 latach terapii.

Jako główne wyniki badania analizowano: bezwzględne średnie wartości EASI, PP-NRS, DLQI i POEM w każdym punkcie czasowym oraz osiągnięcie EASI ≤ 7, PP-NRS ≤ 4, DLQI ≤ 5 i POEM ≤ 7. Badanie uwzględniało następujące punkty czasowe: wyjściowy (T0), 16 tygodni (T1), 32 tygodnie (T2), 48 tygodni (1 rok) (T3), 64 tygodnie (T4), 80 tygodni (T5) i 96 tygodni (2 lata) (T6). Jakie czynniki mogą wpływać na skuteczność leczenia w długim okresie i jak identyfikować pacjentów, którzy odniosą największe korzyści?

W badaniu zdefiniowano: Responder (Re) jako osiągnięcie celów terapeutycznych EASI ≤ 7, plus PP-NRS ≤ 4, DLQI ≤ 5 i POEM ≤ 7; Early Responder (ER) jako osiągnięcie celów terapeutycznych w 16 tygodniu (T1) lub 32 tygodniu leczenia (T2); Super Responder (SR) jako ER, który utrzymał cele terapeutyczne w 1 roku (T3); Long Responder (LR) jako SR, który utrzymał cele terapeutyczne w 2 roku (T6).

Spośród 456 pacjentów leczonych dupilumabem w klinice, 171 spełniło kryteria włączenia i zostało włączonych do badania. Średni wiek wynosił 41,13 lat (SD 16,52), a 55,4% uczestników stanowili mężczyźni. Średnie EASI zmniejszyło się z 22,73 (SD 11,1) na początku do 3,09 (SD 4,07) w 16 tygodniu, a następnie do 1,73 (SD 2,38) po 2 latach leczenia (T6). Średnie DLQI zmniejszyło się z 14,9 (SD 7,1) na początku do 2,98 (SD 4,34) w T6. Podobne odpowiedzi zaobserwowano dla średnich wartości POEM i PP-NRS, z redukcją odpowiednio z 20,18 (7,1) do 5,35 (SD 5,35) i z 8,36 (SD 1,88) do 2,29 (SD 2,37), od początku do T6.

Odnośnie celów terapeutycznych, EASI ≤ 7 zostało osiągnięte przez 88,2% pacjentów w 16 tygodniu i pozostało stabilne między 95% a 100% przez okres do 2 lat terapii. DLQI ≤ 5 osiągnęło 69,4% pacjentów przy pierwszym pomiarze i prawie 82% po 2 latach leczenia. POEM ≤ 7 poprawiał się stale i pozostał stabilny, z 73,1% pacjentów osiągających ten cel w T5 i 72,3% po 2 latach. Najwyższy wskaźnik PP-NRS zaobserwowano w T4, z prawie 90% pacjentów spełniających cel, ale spadł on do 83% po 2 latach.

Zgodnie z omawianą strategią leczenia do celu, odsetek pacjentów osiągających status Re wahał się od 46,5% w 16 tygodniu do 62,6% po 2 latach terapii. Między T1 a T2, 76,6% pacjentów osiągnęło cele terapeutyczne, co skutkowało klasyfikacją ER. Dodatkowo, 49,1% pacjentów zostało sklasyfikowanych jako SR, podczas gdy 40,4% osiągnęło i utrzymało cele przez okres do 2 lat terapii (LR).

Pacjenci sklasyfikowani jako ER mieli tendencję do niższego średniego wyjściowego wyniku POEM w porównaniu do pacjentów nie-ER, z wynikami 19,53 vs 22,2. “Analiza wieloczynnikowa wykazała, że wraz ze wzrostem wyjściowego POEM, prawdopodobieństwo bycia ER malało (OR 0,93, CI 0,88–0,98, p = 0,006)” – wskazują badacze. Nie stwierdzono istotnych związków między cechami wyjściowymi a statusem SR. Jednakże, w tej grupie odnotowano wyższy odsetek mężczyzn (60,7 vs 50,5%) w porównaniu z pacjentami nie-SR, oraz mniej przypadków wcześniejszego stosowania inhibitorów kalcyneuryny i steroidów systemowych. Podobnie w przypadku LR, nie znaleziono istotnych korelacji z cechami wyjściowymi, chociaż ta grupa również wykazywała tendencję do mniejszego wcześniejszego stosowania immunomodulatorów miejscowych i steroidów systemowych.

Jest to pierwsze badanie wykorzystujące koncepcję SR i ich surogatów (LR i ER) jako wyników odpowiedzi na leczenie. Zaobserwowano, że osiągnięcie wszystkich analizowanych wyników nastąpiło już w 16 tygodniu i miało tendencję do stabilizacji w późniejszych punktach czasowych. Ogólnie, osiągnięcie odpowiedzi terapeutycznej, zdefiniowanej jako Re, pozostało stabilne, z niewielkim wzrostem z 46,5% w T1 do 62,6% w T6. Warto zauważyć, że prawie wszyscy pacjenci osiągnęli kliniczny wynik skuteczności EASI ≤ 7, z wartościami wahającymi się od 88% do 98% w różnych punktach czasowych. W przeciwieństwie do tego, poprawa PRO była bardziej ograniczona, szczególnie dla POEM ≤ 7, który wahał się od 58% do 72%, w dużej mierze uzasadniając ogólne dane dotyczące pacjentów Re. Czy te wyniki mogą zmienić nasze podejście do monitorowania efektywności terapii w codziennej praktyce?

Trzy cztery pacjentów osiągnęło cel terapeutyczny między 16 a 32 tygodniem, co zdefiniowaliśmy jako ER. Jednak utrzymanie tych celów u tych samych osób było mniej udane, z tylko 50% osiągających je w 1 roku (SR) i 40% w 2 latach (LR). Poza średnim wyjściowym wynikiem POEM, który przewidywał osiągnięcie celu między 16 a 32 tygodniem, żadne inne cechy wyjściowe nie były w stanie przewidzieć statusu ER, SR lub LR, co sugeruje, że odpowiedź terapeutyczna na dupilumab jest w dużej mierze niezależna od cech klinicznych na początku.

Definicja SR dla AZS została po raz pierwszy ustalona w holenderskim rejestrze, opublikowanym przez Ariëns i wsp. Ta grupa zidentyfikowała trzy kluczowe domeny do kategoryzacji pacjenta jako SR: poprawę objawów (wynik EASI), symptomów (PP-NRS) i jakości życia (wynik DLQI). Nettis i wsp. następnie przyjęli ten termin dla tych konkretnych celów, wymagając EASI 75, 4-punktowej redukcji w PP-NRS i 4-punktowej redukcji w DLQI do 16 tygodnia leczenia dupilumabem, aby zostać uznanym za SR lub późnego SR. Włoskie badanie zdefiniowało wczesnych SR jako tych, którzy osiągnęli cele w 4 tygodniu.

Nasze wyniki są zgodne z niedawnymi doniesieniami Limao i wsp., którzy nie znaleźli istotnych różnic w wyjściowych cechach klinicznych lub biomarkerach wśród SR (zdefiniowanych podobnie do naszego ER). Zidentyfikowali oni 26,7% wskaźnik SR w 6 miesiącu, co jest niższe niż nasz wskaźnik ER wynoszący 76,6%.

“Dwa lata po publikacji Ruiz-Villaverde i wsp., jasna definicja SR w AZS pozostaje nieuchwytna, z różnymi autorami przyjmującymi różne definicje” – zauważają badacze. W przeciwieństwie do łuszczycy, gdzie definicja SR została promowana poprzez badanie GUIDE, nie ma podobnego trwającego randomizowanego badania kontrolowanego dla AZS, które zapewniłoby szeroką zgodę co do kryteriów selekcji. Termin SR może wydawać się zbędny, a niektórzy autorzy preferują terminy takie jak “klinicznie znacząca odpowiedź” do oceny adekwatności leczenia. Co więcej, dane z rzeczywistej praktyki nie zidentyfikowały precyzyjnie cech wyjściowych pacjentów, którzy są SR i często pomijają długoterminową odpowiedź, co jest kluczowe, biorąc pod uwagę liczne dostępne opcje terapeutyczne.

Progresywne dopracowanie kryteriów dla celów odpowiedzi może prowadzić do bardziej spójnej strategii terapeutycznej w czasie. Obecnie, przy lekach biologicznych, te cele pozostają ambitne, a długoterminowe utrzymanie jest nadal ograniczone wśród pacjentów poddawanych leczeniu. Osobna dyskusja powinna dotyczyć leków drobnocząsteczkowych, gdzie ogólne cele takie jak EASI 75, EASI ≤ 7, PP-NRS ≤ 4, POEM ≤ 7 i DLQI ≤ 5 w 6 miesiącu mogą być bardziej osiągalne. Potrzebne są porównania tych celów w rzeczywistych warunkach dla różnych klas leków, w tym potencjalnych działań niepożądanych i długoterminowej skuteczności.

Ograniczenia naszego badania obejmują typowe ograniczenia badań retrospektywnych. Liczba analizowanych pacjentów była stosunkowo mała w porównaniu z całkowitą liczbą leczonych dupilumabem w naszym ośrodku. Kryteria włączenia, mające na celu minimalizację brakujących danych, również zmniejszyły liczbę kwalifikujących się pacjentów, szczególnie ze względu na pandemię COVID-19, która wymagała konsultacji telefonicznych bez ocen klinicznych i zbierania PRO. Dodatkowo, włączono tylko pacjentów z obserwacją do 2 lat, wykluczając tych, którzy przerwali leczenie wcześniej, co mogło inherentnie wyselekcjonować “dobrze odpowiadających”. Nasze definicje ER, SR i LR są oryginalne, eksploracyjne i oparte na najnowszych celach terapeutycznych, i powinny być zwalidowane przez dalsze badania i definicje oparte na konsensusie.

Niedawna definicja “minimalnej aktywności choroby” mogłaby prowadzić do lepszego ukierunkowania SR zgodnie z nowymi celami odpowiedzi u pacjentów z AZS, czyniąc omówione wcześniej cele przestarzałymi. W każdym przypadku, zastosowania tej nowej miary w rzeczywistych warunkach są nadal rzadkie.

Wspólna definicja celów terapeutycznych w leczeniu AZS może pomóc w identyfikacji tzw. super responderów, którzy mogliby odnieść korzyści z zaawansowanych opcji terapeutycznych. Kluczowe jest włączenie PRO obok kryteriów klinicznych przy definiowaniu celów terapeutycznych i SR. Należy zwrócić uwagę nie tylko na krótkoterminowe odpowiedzi, ale także na długoterminowe wyniki nowych terapii. Zgodnie z naszą definicją responderów, nie byliśmy w stanie zidentyfikować profilu pacjenta na początku, który przewidziałby optymalne wyniki terapeutyczne z dupilumabem. Tylko wyjściowy POEM wydaje się wpływać na osiągnięcie wybranych rezultatów. Dupilumab wykazał szybkie osiągnięcie wyników ze stabilną odpowiedzią po 4 miesiącach leczenia, zgodnie z naszymi definicjami. Potrzebne są dalsze badania, w tym badania z innymi lekami biologicznymi i małymi cząsteczkami, aby lepiej zrozumieć praktyczność i skuteczność strategii leczenia do celu w AZS oraz poprawić identyfikację ER, SR i LR.

Podsumowanie

W leczeniu atopowego zapalenia skóry (AZS) nastąpił znaczący postęp dzięki wprowadzeniu nowych opcji terapeutycznych. Obecnie dostępne są zarówno leki biologiczne (dupilumab, tralokinumab, lebrikizumab), jak i inhibitory kinazy janusowej (abrocitinib, baricitinib, upadacitinib). Badania kliniczne wykazały, że skuteczność terapii można mierzyć za pomocą różnych wskaźników, w tym EASI, DLQI, POEM i PP-NRS. Wprowadzono również nowe pojęcia w ocenie efektywności leczenia: wczesnych responderów (ER), super responderów (SR) i długotrwałych responderów (LR). Analiza wyników leczenia dupilumabem wykazała, że około 76,6% pacjentów osiąga status ER, 49,1% SR, a 40,4% LR. Badania nie wykazały jednoznacznych czynników predykcyjnych skuteczności terapii, z wyjątkiem wyjściowego wyniku POEM. Skuteczność leczenia jest widoczna już w 16 tygodniu terapii i pozostaje stabilna w dłuższym okresie.