Strategia step-down w terapii dupilumabem – protokół badania MADULO

Czy możliwe jest bezpieczne zmniejszenie częstości iniekcji dupilumabu?

Atopowe zapalenie skóry (AZS) to przewlekła, nawracająca choroba zapalna, która w ciężkiej postaci dotyka około 10% dorosłych i młodzieży. Od 2017 roku dupilumab – przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko receptorowi alfa interleukiny-4 – rewolucjonizuje leczenie umiarkowanych i ciężkich postaci choroby. U około 50% pacjentów obserwuje się poprawę o co najmniej 75% w skali EASI już po 16 tygodniach monoterapii. Jednak przy tak skutecznym leczeniu pojawia się kluczowe pytanie: jak długo i jak często należy podawać dupilumab, aby utrzymać remisję?

W praktyce klinicznej pacjenci z dobrze kontrolowanym AZS często wyrażają chęć zmniejszenia częstości iniekcji, a wielu z nich samodzielnie wydłuża odstępy między dawkami. Dotychczas jednak brakowało rzetelnych danych naukowych potwierdzających bezpieczeństwo i skuteczność takiego postępowania. Francuskie badanie MADULO ma wypełnić tę lukę, oceniając strategię stopniowego zmniejszania częstości podawania dupilumabu u pacjentów, którzy osiągnęli stabilną kontrolę choroby.

Co dokładnie bada protokół MADULO?

MADULO to otwarty, wieloośrodkowy, randomizowany kontrolowany trial typu non-inferiority, przeprowadzany w 31 francuskich szpitalach akademickich. Głównym celem badania jest wykazanie, że strategia stopniowego wydłużania odstępów między iniekcjami dupilumabu nie jest gorsza od standardowego schematu podawania leku co 2 tygodnie w utrzymaniu długoterminowej kontroli choroby.

Do badania włączono 256 pacjentów (po 128 w każdej grupie) w wieku ≥12 lat z umiarkowanym lub ciężkim AZS, którzy byli leczeni dupilumabem co 2 tygodnie przez co najmniej rok i osiągnęli kontrolę choroby utrzymującą się przez minimum 6 miesięcy. Kontrolę definiowano jako ADCT <7, IGA ≤2 oraz ocenę badacza potwierdzającą stabilizację stanu klinicznego przy jednoczesnym stabilnym zużyciu terapii miejscowej (≤60 g/miesiąc).

W grupie eksperymentalnej odstępy między iniekcjami są stopniowo wydłużane według z góry ustalonego protokołu: co 3 tygodnie (M0-M4), co 4 tygodnie (M4-M8), a następnie co 5 tygodni (M8-M12) – pod warunkiem utrzymania kontroli choroby. W grupie kontrolnej pacjenci otrzymują dupilumab co 2 tygodnie przez cały okres 12-miesięcznej obserwacji, zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego.

Dlaczego ADCT jest lepszym miernikiem kontroli choroby?

Głównym punktem końcowym badania jest pole pod krzywą (AUC) wskaźnika ADCT (Atopic Dermatitis Control Tool), mierzone co tydzień przez 52 tygodnie. To innowacyjne podejście wynika z rekomendacji inicjatywy HOME (Harmonising Outcome Measures for Eczema), która wskazała ADCT jako podstawowe narzędzie do oceny długoterminowej kontroli AZS.

ADCT to walidowany kwestionariusz wypełniany przez pacjenta, składający się z 6 pytań dotyczących nasilenia objawów, dni z intensywnym świądem, wpływu na sen, codzienną aktywność oraz nastrój. Dzięki cotygodniowej ocenie przez cały rok badania możliwe jest precyzyjne uchwycenie naturalnych wahań intensywności choroby – w przeciwieństwie do punktowych pomiarów wykonywanych jedynie podczas wizyt kontrolnych.

„AZS to choroba przewlekła z częstymi wahaniami nasilenia z tygodnia na tydzień. Ponieważ wynik ADCT odzwierciedla kontrolę choroby w ciągu ostatnich siedmiu dni, cotygodniowe oceny stanowią najbardziej precyzyjny sposób uchwycenia zmian intensywności choroby” – podkreślają autorzy protokołu.

Margin non-inferiority ustalono na poziomie 52 punktów, co odpowiada różnicy jednego punktu w skali ADCT dla każdej z 52 ocen tygodniowych. Przy spodziewanym odchyleniu standardowym wyniku ADCT równym 5,4, a współczynniku korelacji między kolejnymi pomiarami na poziomie 0,7, oszacowano odchylenie standardowe AUC na 90. To pozwoliło określić wymaganą liczebność próby na 128 pacjentów w każdej grupie (przy mocy 90% i błędzie I rodzaju 2,5%).

Jakie dodatkowe parametry będą oceniane?

Oprócz głównego punktu końcowego, badanie MADULO analizuje szereg wtórnych parametrów klinicznych i jakości życia, mierzonych w punktach czasowych M4, M8 i M12. Obejmują one średnią różnicę od wartości wyjściowej dla wskaźnika EASI (Eczema Area and Severity Index), globalnej oceny badacza (IGA), numerycznej skali nasilenia świądu (Itch NRS) oraz wskaźników jakości życia DLQI (u dorosłych) lub CDLQI (u dzieci <16 lat).

Istotnym elementem badania jest również analiza kosztów-użyteczności przeprowadzana z perspektywy systemu opieki zdrowotnej w horyzoncie rocznym. Oceniony zostanie przyrostowy wskaźnik kosztów-użyteczności (incremental cost-utility ratio), wyrażony jako koszt na rok życia skorygowany o jakość (QALY). Dane o wykorzystaniu zasobów opieki zdrowotnej refundowanych przez francuski NFZ będą pobierane retrospektywnie z krajowej bazy danych SNDS, natomiast koszty nierefundowane (np. emolienty) – za pomocą kwestionariuszy wypełnianych przez pacjentów w M4 i M12.

Jakość życia związana ze zdrowiem będzie mierzona za pomocą walidowanego w populacji francuskiej kwestionariusza EQ-5D-5L, obejmującego 5 wymiarów: mobilność, samodzielność, codzienne aktywności, ból/dyskomfort oraz lęk/depresję. Odpowiedzi pacjentów zostaną przeliczone na wartości użyteczności (utility scores) w skali 0-1, gdzie 0 oznacza śmierć, a 1 – pełne zdrowie.

Jak zostanie przeprowadzona analiza statystyczna?

Randomizacja pacjentów w stosunku 1:1 do grupy eksperymentalnej lub kontrolnej odbywa się w blokach o losowo zmiennej wielkości (6-12 uczestników), ze stratyfikacją według wyjściowej wartości IGA (IGA ≤1 vs IGA =2). Przydzielenie do grup jest realizowane centralnie za pomocą oprogramowania EnnovClinical, co uniemożliwia badaczom przewidzenie alokacji konkretnego pacjenta.

Analiza głównego punktu końcowego zostanie przeprowadzona przy użyciu modelu liniowego porównującego grupy randomizacyjne, z uwzględnieniem następujących czynników: grupa randomizacyjna (efekt stały), ośrodek rekrutacyjny (efekt losowy), wiek pacjenta na początku badania (efekt stały: <18 vs ≥18 lat) oraz wyjściowa wartość IGA (efekt stały: IGA ≤1 vs IGA =2). Model uwzględni również interakcję między grupą randomizacyjną a wyjściowym IGA.

Non-inferiority strategii eksperymentalnej zostanie potwierdzona, jeśli górna granica 95% przedziału ufności dla parametru grupy randomizacyjnej będzie mniejsza niż 52 (margin non-inferiority) zarówno w populacji Per Protocol (PP), jak i Intent to Treat (ITT). Populacja PP obejmuje wszystkich zrandomizowanych pacjentów spełniających kryteria włączenia/wyłączenia, którzy ukończyli co najmniej 26 ocen ADCT (50% z 52 planowanych) z maksymalnie 30-dniową przerwą między pomiarami.

Pole pod krzywą 52 teoretycznych ocen ADCT zostanie obliczone na podstawie rzeczywiście zebranych pomiarów dla każdego uczestnika, niezależnie od ich liczby, z uwzględnieniem czasowości (odstępów między ocenami). Przeprowadzona zostanie analiza wrażliwości oceniająca wpływ brakujących danych: u pacjentów z wysokim wskaźnikiem wypełnienia (>75%) zasymulowane zostaną brakujące dane (do 50% missing) i porównane wartości kryterium przed i po symulacji.

Czy strategia step-down będzie opłacalna ekonomicznie?

Analiza kosztów-użyteczności zostanie przeprowadzona zgodnie z francuskimi wytycznymi narodowymi dla oceny ekonomicznej programów zdrowotnych, z perspektywy systemu opieki zdrowotnej i w horyzoncie rocznym. Całkowite koszty bezpośrednie będą szacowane na podstawie informacji o wykorzystaniu zasobów opieki zdrowotnej z dwóch źródeł.

Zasoby refundowane przez NFZ (iniekcje dupilumabu i innych leków, leczenie zapalenia spojówek lub świądu, wizyty lekarskie i paramedyczne, badania laboratoryjne, ewentualne hospitalizacje) zostaną pozyskane retrospektywnie z francuskiej krajowej bazy danych zdrowotnych SNDS. Zasoby nierefundowane (np. kremy emoliencyjne) będą dokumentowane za pomocą kwestionariuszy pacjentów zbieranych w M4 i M12.

Koszty zostaną oszacowane przez pomnożenie wykorzystanych zasobów przez odpowiednie taryfy NFZ lub ceny ponoszone przez pacjenta. QALY, łączące informacje o długości i jakości życia w pojedynczą metrykę, będą obliczone na podstawie odpowiedzi pacjentów w kwestionariuszu EQ-5D-5L zebranym na początku badania oraz w M4, M8 i M12. Odpowiedzi zostaną przeliczone na wartości użyteczności (0-1) przy użyciu opublikowanych francuskich taryf.

Ze względu na roczny horyzont czasowy ani koszty, ani QALY nie będą dyskontowane. Przyrostowy wskaźnik kosztów-użyteczności zostanie przedstawiony wraz z krzywą akceptowalności, pokazującą prawdopodobieństwo opłacalności strategii step-down dla różnych wartości gotowości społeczeństwa do zapłaty za QALY. Przeprowadzone zostaną również analizy wrażliwości oceniające stabilność wyników względem założeń dotyczących wzorców brakujących danych.

Jakie są potencjalne ryzyka i ograniczenia badania?

Głównym ryzykiem związanym ze strategią stopniowego wydłużania odstępów między iniekcjami dupilumabu są zaostrzenia lub nawroty choroby. Jednak protokół badania przewiduje zabezpieczenie: w przypadku pogorszenia leczenie jest wznawiane według poprzedniego schematu, który zapewniał kontrolę AZS. „Nie ma szczególnego ryzyka związanego ze zmniejszaniem odstępów między iniekcjami dupilumabu w tym badaniu klinicznym, z wyjątkiem zaostrzeń lub nawrotów choroby. Jeśli jednak wystąpi nawrót, leczenie zostanie wznowione z poprzednią częstością, przy której pacjent był kontrolowany” – podkreślają autorzy.

Istotnym ograniczeniem badania jest jego otwarty charakter – ani pacjenci, ani badacze nie są zaślepieni co do przydzielonego leczenia. Wybór takiego designu był jednak świadomy i podyktowany trzema kluczowymi względami. Po pierwsze, główny punkt końcowy (ADCT) jest miarą zgłaszaną przez pacjenta, która ocenia nasilenie objawów i ich wpływ na życie codzienne – obciążenie związane z leczeniem może mieć wpływ na doświadczanie objawów przez pacjenta. Po drugie, pragmatyczny charakter badania ma na celu uzyskanie wyników możliwych do przeniesienia do warunków rzeczywistej praktyki klinicznej. Po trzecie, zaślepione badanie byłoby mniej wiarygodne dla oceny medycznej i ekonomicznej.

Kolejnym potencjalnym ograniczeniem jest ryzyko niekompletności danych dotyczących głównego punktu końcowego – cotygodniowe samodzielne wypełnianie ADCT przez pacjentów przez cały rok wymaga wysokiego poziomu zaangażowania. Aby zminimalizować to ryzyko, personel ośrodków badawczych regularnie monitoruje wypełnianie elektronicznego dziennika pacjenta i kontaktuje się z uczestnikiem w przypadku braku zapisów przez ponad 15 dni.

Niektórzy pacjenci z umiarkowanym do ciężkiego AZS, którzy osiągnęli dobrą kontrolę choroby, mogą mieć trudne doświadczenia związane z nawrotami. Wystąpienie nawrotów w ramieniu ze zmniejszaniem częstości iniekcji może mieć wpływ psychologiczny na niektórych pacjentów. Niemniej jednak, biorąc pod uwagę możliwość powrotu do poprzedniego, skutecznego schematu leczenia, stosunek korzyści do ryzyka wydaje się korzystny zarówno dla indywidualnych pacjentów, jak i z perspektywy zdrowia publicznego.

Co badanie MADULO może zmienić w codziennej praktyce?

Badanie MADULO ma potencjał, aby znacząco wpłynąć na strategię długoterminowego leczenia pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego AZS. W obecnej praktyce klinicznej dupilumab jest podawany w stałym schemacie co 2 tygodnie, zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego. Jednak wielu pacjentów, którzy dobrze reagują na leczenie, wyraża chęć zmniejszenia częstości iniekcji – i często samodzielnie wydłuża odstępy między dawkami, z lub bez zgody lekarza prowadzącego.

Dotychczas jedyne dostępne dane pochodziły z badania Worm i wsp., które wykazało więcej zaostrzeń w grupie ze zmniejszoną częstością podawania (co 4-8 tygodni) w porównaniu z grupą otrzymującą lek co tydzień lub co 2 tygodnie. Jednak badanie to miało istotne ograniczenia: krótki okres remisji przed rozpoczęciem wydłużania odstępów, klinicznie mało istotne zmiany w skali EASI oraz schemat zmniejszania częstości nieodpowiadający rzeczywistej praktyce klinicznej.

MADULO wprowadza bardziej stopniową i pragmatyczną strategię step-down (dodatkowy tydzień odstępu co 4 miesiące, bez przekraczania 5 tygodni między iniekcjami), która jest bliższa temu, co obserwuje się w rzeczywistej praktyce – jak wykazała niedawna francuska retrospektywna kohorta real-life. Co więcej, badanie obejmuje również młodzież (≥12 lat), dla której dotychczas brakowało jakichkolwiek danych dotyczących strategii długoterminowych.

Przewidywane korzyści ze strategii stopniowego wydłużania odstępów między iniekcjami obejmują korzystniejszy profil korzyści-ryzyka w długim okresie, zwiększoną satysfakcję pacjentów dzięki zmniejszonej częstości iniekcji oraz obniżone koszty opieki zdrowotnej związane z leczeniem systemowym. Jeśli badanie wykaże non-inferiority strategii step-down, będzie to miało istotne implikacje dla zarządzania terapią u pacjentów z dobrze kontrolowanym AZS, potencjalnie umożliwiając bardziej zindywidualizowane i ekonomicznie efektywne podejście terapeutyczne.

Jakie są najważniejsze przesłania z protokołu MADULO?

Badanie MADULO to pierwszy prospektywny, randomizowany trial oceniający strategię stopniowego zmniejszania częstości podawania dupilumabu u pacjentów z AZS, którzy osiągnęli stabilną kontrolę choroby. Innowacyjne podejście oparte na cotygodniowej ocenie ADCT przez cały rok pozwoli precyzyjnie uchwycić długoterminową kontrolę choroby i naturalne wahania jej nasilenia. Jeśli strategia step-down okaże się nie gorsza od standardowego schematu podawania co 2 tygodnie, otworzy to drogę do bardziej zindywidualizowanego, ekonomicznie efektywnego i akceptowalnego dla pacjentów podejścia terapeutycznego. Wyniki badania, oczekiwane po zakończeniu 12-miesięcznej obserwacji wszystkich uczestników, mogą istotnie wpłynąć na wytyczne dotyczące długoterminowego leczenia umiarkowanego do ciężkiego AZS u dorosłych i młodzieży.