Upadacitinib w leczeniu atopowego zapalenia skóry – skuteczność terapii

Jak upadacitinib poprawia jakość życia u pacjentów z AD?

Upadacitinib umożliwia szybkie i trwałe osiągnięcie minimalnego świądu i oczyszczenie skóry u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Wyniki trzech badań klinicznych III fazy (Measure Up 1, Measure Up 2 i Heads Up) wykazały, że upadacitinib wykazuje skuteczność w porównaniu z placebo i dupilumabem w zakresie osiągania tych kluczowych celów terapeutycznych.

Atopowe zapalenie skóry (AD) to jedna z najczęstszych przewlekłych zapalnych chorób skóry, dotykająca 15-20% dzieci i do 10% dorosłych na całym świecie, w tym 7,3% dorosłej populacji USA. Objawy skórne (zaczerwienienie, suchość, sączenie/strupienie, łuszczenie, przeczesy i lichenifikacja) oraz intensywny świąd stanowią charakterystyczne cechy AD, przy czym nasilenie świądu zazwyczaj odpowiada ciężkości choroby. Objawy AD, szczególnie świąd, mogą negatywnie wpływać na sen i produktywność w pracy/szkole. Łącznie te objawy mogą mieć szkodliwy wpływ na ogólną jakość życia pacjentów i dobrostan psychiczny, powodując lęk, depresję oraz myśli/zachowania samobójcze. Pacjenci z większym nasileniem choroby zwykle doświadczają gorszej jakości życia, nasilonego lęku, depresji i myśli samobójczych.

Wyniki zgłaszane przez klinicystów, takie jak Eczema Area and Severity Index (EASI) i validated Investigator Global Assessment of AD (vIGA-AD), są rutynowo stosowane w badaniach klinicznych. Chociaż te punkty końcowe są przydatne w ocenie odpowiedzi na leczenie, nie odzwierciedlają one głównych objawów i priorytetów leczenia pacjentów, takich jak świąd. Przyrostowe poprawy w odpowiedzi klinicznej są związane z lepszymi wynikami w zakresie świądu, snu, depresji, jakości życia i produktywności. Wyższe kategorie odpowiedzi EASI i vIGA-AD są związane z klinicznie istotnymi poprawami w wynikach klinicznych i jakości życia, szczególnie gdy jednocześnie zmniejsza się świąd. Jednak dowody sugerują, że punkty końcowe rutynowo stosowane w badaniach klinicznych (np. ≥75% poprawa EASI [EASI 75] i ≥4-punktowa poprawa w Worst Pruritus Numerical Rating Scale [WP-NRS]) są nie tylko rzadko osiągane w warunkach rzeczywistych, ale także niewystarczające do zapewnienia optymalnych wyników pacjentów. Co więcej, pacjenci, którzy osiągają bardziej rygorystyczne kategorie odpowiedzi w zakresie oczyszczenia skóry (EASI 90 vs EASI 75) i świądu (WP-NRS 0/1 vs WP-NRS 2/3), mają odpowiednio około dwukrotnie i czterokrotnie większą szansę na zgłoszenie “braku wpływu” AD i znaczną poprawę jakości życia.

W badaniu rzeczywistym, w którym ankietowano pacjentów z AD, pacjenci określili swoje najważniejsze oczekiwania dotyczące leczenia jako brak świądu i bólu. Eksperci AD uznali znaczenie osiągania rygorystycznych punktów końcowych opartych na wynikach zgłaszanych przez klinicystów i pacjentów. Międzynarodowy panel 87 ekspertów AD opracował zalecenia Aiming High in Eczema/Atopic Dermatitis (AHEAD) oparte na konsensusie, dotyczące skoncentrowanego na pacjencie, ukierunkowanego na cel, wspólnego podejścia do podejmowania decyzji w leczeniu AD. Zalecenia AHEAD obejmują EASI 90 lub EASI ≤ 3 i WP-NRS 0/1 jako optymalne cele leczenia (określane jako minimalna aktywność choroby [MDA]), które odpowiadają odpowiednio czystej lub prawie czystej skórze oraz minimalnemu lub zerowemu świądowi. Postępy w naszym zrozumieniu etiologii i patogenezy AD zaowocowały opcjami leczenia umiarkowanego do ciężkiego AD, które po raz pierwszy mogą umożliwić pacjentom osiągnięcie tych rygorystycznych celów leczenia, lepszą kontrolę choroby i poprawę jakości życia.

Jakie dowody kliniczne potwierdzają skuteczność upadacitinibu?

Upadacitinib, doustny selektywny inhibitor kinazy Janusowej (JAKi), jest zatwierdzony do leczenia młodzieży i dorosłych z umiarkowanym do ciężkiego AD. Dwa badania kliniczne kontrolowane placebo (Measure Up 1 i Measure Up 2) wykazały, że raz dziennie doustnie podawany upadacitinib (15 i 30 mg) jest skuteczny, dobrze tolerowany i poprawia jakość życia pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego AD przez okres do 140 tygodni. Dupilumab, przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko wspólnej podjednostce alfa receptora interleukiny (IL)-4 receptorów IL-4 i IL-13, jest zatwierdzony do leczenia dzieci w wieku ≥6 miesięcy, młodzieży i dorosłych z umiarkowanym do ciężkiego AD. Upadacitinib 30 mg wykazał wyższość w porównaniu z dupilumabem 300 mg u dorosłych z umiarkowanym do ciężkiego AD w 24-tygodniowym, bezpośrednim, porównawczym badaniu klinicznym fazy 3b (Heads Up).

Biorąc pod uwagę znaczenie osiągnięcia minimalnego świądu i czystej skóry dla pacjentów, oceniono skuteczność upadacitinibu w porównaniu z placebo i dupilumabem, stosując rygorystyczne punkty końcowe dotyczące poprawy świądu i oczyszczenia skóry zgłaszane przez klinicystów i pacjentów z badań klinicznych fazy 3 kontrolowanych placebo Measure Up 1 i Measure Up 2 oraz porównawczego badania klinicznego fazy 3b Heads Up.

Measure Up 1 i Measure Up 2 były replikowanymi, równoległymi, wieloośrodkowymi, randomizowanymi, podwójnie zaślepionymi, kontrolowanymi placebo badaniami klinicznymi fazy 3. Pacjenci w wieku 12-75 lat z umiarkowanym do ciężkiego AD zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1:1 do otrzymywania raz dziennie doustnie podawanego upadacitinibu 15 mg, upadacitinibu 30 mg lub placebo podczas 16-tygodniowego podwójnie zaślepionego okresu leczenia. Heads Up było bezpośrednim, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, podwójnie maskowanym, aktywnie kontrolowanym badaniem klinicznym fazy 3b. Pacjenci w wieku 18-75 lat z umiarkowanym do ciężkiego AD zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do otrzymywania raz dziennie doustnie podawanego upadacitinibu 30 mg lub podawanego podskórnie dupilumab 300 mg co 2 tygodnie (po dawce nasycającej 600 mg podawanej podskórnie) podczas 24-tygodniowego podwójnie zaślepionego okresu leczenia.

W badaniach tych WP-NRS i EASI były rejestrowane prospektywnie i rutynowo. WP-NRS było administrowane za pomocą przenośnego urządzenia elektronicznego, które prosiło pacjentów o ocenę ich świądu w ciągu ostatnich 24 godzin w skali od 0 do 10 (0 oznacza “brak świądu”, a 10 “najgorszy wyobrażalny świąd”). WP-NRS było administrowane codziennie przez pierwsze 16 tygodni, a następnie przy każdej zaplanowanej wizycie. Codzienne wyniki WP-NRS były wykorzystywane do charakteryzowania codziennych wyników WP-NRS, a tygodniowe średnie WP-NRS (przez pierwsze 16 tygodni) lub wyniki z zaplanowanych wizyt (po 16 tygodniach) były wykorzystywane do charakteryzowania tygodniowych wyników WP-NRS. Badacze rejestrowali EASI przy każdej zaplanowanej wizycie. EASI wahało się od 0 do 72, przy czym wyższe wyniki wskazywały na cięższą chorobę.

Kluczowe oceniane wyniki obejmowały odsetek pacjentów osiągających rygorystyczną poprawę świądu (codzienny WP-NRS 0/1, codzienny WP-NRS 0, tygodniowy WP-NRS 0/1 i tygodniowy WP-NRS 0), oczyszczenie skóry (EASI 90 i EASI 100) oraz złożone punkty końcowe poprawy świądu i oczyszczenia skóry (jednoczesne osiągnięcie EASI 90 i WP-NRS 0/1; jednoczesne osiągnięcie EASI 100 i WP-NRS 0). Dodatkowe wyniki obejmowały odsetek pacjentów osiągających minimalną klinicznie istotną różnicę (MCID) w codziennym i tygodniowym WP-NRS (definiowaną jako redukcja wyjściowego wyniku WP-NRS ≥4 wśród pacjentów z wynikiem WP-NRS ≥4 na początku badania), odsetek pacjentów osiągających codzienną i tygodniową procentową zmianę WP-NRS od wartości wyjściowej, odsetek pacjentów osiągających EASI ≤3 oraz odsetek pacjentów jednocześnie osiągających EASI ≤3 i WP-NRS 0/1.

Dane z badań klinicznych Measure Up 1 i Measure Up 2 zostały zintegrowane dla tych analiz. Analizy wyników przeprowadzono dla populacji intent-to-treat, która obejmowała wszystkich pacjentów zrandomizowanych na początku badania. Punkty końcowe kategoryczne analizowano przy użyciu imputacji braku odpowiedzi, która uwzględniała wielokrotną imputację w celu obsługi brakujących danych z powodu COVID-19, z wyjątkiem analiz codziennego WP-NRS 0/1, codziennego WP-NRS 0 i codziennej poprawy WP-NRS o ≥4 punkty od wartości wyjściowej; te punkty końcowe analizowano przy użyciu imputacji braku odpowiedzi bez specjalnej obsługi danych dla brakujących danych z powodu COVID-19. Różnicę między parami grup leczenia oceniano za pomocą testu Mantela-Haenszela wspólnej różnicy ryzyka równej zero i dostosowywano do stratyfikacji. Punkty końcowe ciągłe analizowano przy użyciu metody mieszanego modelu dla powtarzanych pomiarów. Większość analiz przeprowadzono post hoc i nie kontrolowano wielokrotności, tak że wartości p są nominalne i wskazane jako takie w tekście. W przypadku punktów końcowych kontrolowanych pod kątem wielokrotności, istotność uznawano za p < 0,05.

Czy upadacitinib spełnia rygorystyczne cele terapeutyczne?

Wyniki wykazały, że wyższy odsetek pacjentów otrzymujących upadacitinib w porównaniu z placebo i dupilumabem osiągnął minimalny lub zerowy świąd oceniany za pomocą Worst Pruritus Numerical Rating Scale (WP-NRS) o wartości 0/1 już w drugim dniu (nominalnie p < 0,05) oraz WP-NRS 0 w ósmym dniu (nominalnie p < 0,01). Podobnie, większy odsetek pacjentów otrzymujących upadacitinib osiągnął rygorystyczne cele oczyszczenia skóry w pierwszym tygodniu (≥90% poprawa EASI od wartości wyjściowej [EASI 90]) i w czwartym tygodniu (EASI 100) w porównaniu z placebo (Measure Up 1 i Measure Up 2) oraz w porównaniu z dupilumabem (Heads Up).

Większy odsetek pacjentów otrzymujących upadacitinib osiągnął najbardziej rygorystyczne złożone punkty końcowe w drugim tygodniu (EASI 90 i WP-NRS 0/1, a także EASI ≤3 i WP-NRS 0/1) i w czwartym tygodniu (EASI 100 i WP-NRS 0) w porównaniu z placebo i dupilumabem (wszystkie porównania, nominalnie p < 0,001).

Dane te pokazują, że wyniki uznawane za najważniejsze przez pacjentów – poprawa świądu i oczyszczenie skóry – były szybko osiągane dzięki upadacitinibowi u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego AD. Większy odsetek pacjentów leczonych upadacitinibem w porównaniu z placebo i dupilumabem zgłaszał minimalny lub zerowy świąd (WP-NRS 0/1) oraz klinicznie istotne poprawy świądu (redukcja WP-NRS o ≥4 punkty) w pierwszym tygodniu leczenia, a nawet już następnego dnia po rozpoczęciu leczenia. Podobnie, znacznie większy odsetek pacjentów leczonych upadacitinibem w porównaniu z placebo i dupilumabem doświadczył czystej lub prawie czystej skóry (EASI 90 i EASI ≤3) w pierwszym tygodniu leczenia oraz całkowicie czystej skóry (EASI 100) w ciągu 4 tygodni leczenia.

Najbardziej rygorystycznymi ocenianymi miarami była minimalna aktywność choroby (MDA), zgodnie z zaleceniami AHEAD (tj. jednoczesne osiągnięcie EASI 90 i WP-NRS 0/1 oraz jednoczesne osiągnięcie EASI ≤3 i WP-NRS 0/1), a także jednoczesne osiągnięcie EASI 100 i WP-NRS 0. W drugim tygodniu większy odsetek pacjentów leczonych upadacitinibem w porównaniu z placebo i dupilumabem jednocześnie osiągnął EASI 90 i WP-NRS 0/1, a także EASI ≤3 i WP-NRS 0/1. Dane te pokazały, że wysokie cele leczenia (określane jako MDA) są osiągalne i można je uzyskać wcześnie dzięki leczeniu upadacitinibem. Najbardziej rygorystyczny złożony punkt końcowy jednoczesnego EASI 100 i WP-NRS 0 został osiągnięty przez większy odsetek pacjentów otrzymujących upadacitinib w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo i dupilumab, począwszy od czwartego tygodnia. Zaobserwowany wzrost odsetka pacjentów jednocześnie osiągających EASI 100 i WP-NRS 0 przy upadacitinibie utrzymywał się w porównaniu z placebo do 16 tygodnia w badaniach Measure Up 1 i Measure Up 2 oraz w porównaniu z dupilumabem do 24 tygodnia w badaniu Heads Up.

Algorytmy leczenia ukierunkowane na cel mają potencjał optymalizacji klinicznego zarządzania pacjentami i ich wyników. Ważne jest jednak, aby cele te były zgodne z wynikami, które są najważniejsze dla pacjentów, takimi jak brak świądu, szybsze osiągnięcie lepszej kontroli skóry, odzyskanie kontroli nad chorobą, poprawa snu i brak bólu, niezależnie od powierzchni ciała objętej chorobą. Badania wykazały wyraźną korelację między ciężkością AD a upośledzeniem jakości życia, snu i dobrostanu psychicznego, podkreślając znaczenie wyższych poziomów kontroli choroby.

Dostępność zaawansowanych terapii systemowych zmieniła krajobraz leczenia w zakresie tego, co jest osiągalne pod względem rygorystycznych celów poprawy świądu i oczyszczenia skóry. W otwartym przedłużeniu badania Heads Up pacjenci, którzy nie zareagowali lub mieli niewystarczającą odpowiedź na dupilumab, byli w stanie osiągnąć wielowymiarową poprawę w redukcji świądu i oczyszczeniu skóry po przejściu na upadacitinib. Obecne dane umożliwiają bardziej kompleksową dyskusję na temat korzyści i ryzyka związanego z opcjami leczenia systemowego, umożliwiając pacjentom i klinicystom wybór najlepszej terapii w oparciu o ich indywidualne potrzeby i preferencje. Dodatkowo, wyniki te pokazują, że upadacitinib szybko i skutecznie wywołuje znaczną i istotną poprawę głównych objawów i oznak AD, dając pacjentom możliwość doświadczenia wyższych poziomów kontroli choroby.

Należy zwrócić uwagę na pewne ograniczenia badań. Chociaż wyniki poprawy świądu i oczyszczenia skóry były mierzone w podobnych punktach czasowych we wszystkich trzech badaniach klinicznych, końcowy punkt czasowy okresu podwójnie zaślepionego różnił się dla badań Measure Up 1 i Measure Up 2 (tydzień 16) oraz Heads Up (tydzień 24). Dodatkowo, wiele punktów końcowych zgłoszonych w tym artykule analizowano post hoc i nie dostosowywano do wielokrotności. Istnieje potrzeba większej ilości długoterminowych danych z badań klinicznych, aby wykryć, czy różnice obserwowane przy upadacitinibie w porównaniu z placebo i dupilumabem utrzymują się przez dłuższe okresy. Niektóre jurysdykcje zalecają rozpoczynanie leczenia upadacitinibem od dawki 15 mg, podczas gdy dawka upadacitinibu stosowana w badaniu Heads Up wynosiła 30 mg. Co istotne jednak, badanie kliniczne Level Up oceniało pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego AD leczonych upadacitinibem 15 mg (dawka zwiększona do 30 mg) w porównaniu z dupilumabem i stwierdziło, że przy dawce 15 mg pacjenci nadal byli w stanie osiągnąć rygorystyczne punkty końcowe, takie jak złożony EASI 90 i WP-NRS 0/1 w 16 tygodniu leczenia. Całość tych dowodów potwierdza skuteczność upadacitinibu w odniesieniu do tych rygorystycznych punktów końcowych.

W Unii Europejskiej istnieje ogólne przeciwwskazanie do stosowania inhibitorów JAK u pacjentów w wieku ≥65 lat. Jednak upadacitinib 15 mg jest zatwierdzony przez Agencję ds. Żywności i Leków w USA do leczenia AD u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych, a badania Measure Up 1 i Measure Up 2 obejmowały pacjentów w wieku do 75 lat. Dlatego pacjenci w wieku 65-75 lat zostali włączeni do tej analizy dla zachowania spójności. Analiza ta nie obejmowała pomiarów jakości życia, chociaż leczenie upadacitinibem 15 mg i upadacitinibem 30 mg prowadziło do klinicznie znaczących popraw jakości życia w badaniach Measure Up 1 i Measure Up 2, jak wcześniej informowano. Osiągnięcie rygorystycznych wyników dotyczących skóry i świądu jest związane z poprawą jakości życia i snu, a analizy mediacji przyczynowej sugerują, że poprawy jakości życia, takie jak sen, są głównie mediowane przez poprawy objawów klinicznych. Na koniec, nie przedstawiono danych dotyczących bezpieczeństwa, chociaż dla niektórych pacjentów skuteczność może być ważniejsza niż minimalizacja ryzyka działań niepożądanych przy podejmowaniu decyzji o leczeniu.

Podsumowując, wyniki tych analiz w umiarkowanym do ciężkiego AD charakteryzują skuteczność upadacitinibu w porównaniu z placebo przez 16 tygodni i w porównaniu z dupilumabem przez 24 tygodnie, wykazując szybkie, trwałe i jednoczesne osiągnięcie minimalnego lub zerowego świądu i rygorystycznych wyników w zakresie oczyszczenia skóry.

Podsumowanie

Upadacitinib jest skutecznym lekiem w terapii atopowego zapalenia skóry (AD) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Wyniki trzech badań klinicznych III fazy (Measure Up 1, Measure Up 2 i Heads Up) pokazują, że lek przewyższa skutecznością zarówno placebo, jak i dupilumab. Pacjenci przyjmujący upadacitinib osiągają szybką i trwałą redukcję świądu oraz oczyszczenie skóry. Znacząca poprawa objawów jest widoczna już w pierwszych dniach terapii, a efekty utrzymują się przez cały okres leczenia. Lek umożliwia osiągnięcie minimalnej aktywności choroby (MDA) zgodnie z zaleceniami AHEAD, co przekłada się na istotną poprawę jakości życia pacjentów. Skuteczność upadacitinibu została potwierdzona zarówno w dawce 15 mg, jak i 30 mg, choć w niektórych przypadkach wyższa dawka może przynieść lepsze rezultaty. Terapia ta stanowi przełom w leczeniu AD, oferując pacjentom szansę na skuteczną kontrolę choroby i znaczącą poprawę codziennego funkcjonowania.