Wpływ dupilumabu na mikrobiotę w przewlekłym zapaleniu zatok z polipami nosa

Czy CRSwNP stanowi kliniczne wyzwanie?

Przewlekłe zapalenie zatok z polipami nosa (CRSwNP) stanowi istotny problem kliniczny, dotykający około 10,9% globalnej populacji. W Europie dominującym endotypem zapalnym CRSwNP jest zapalenie typu 2, występujące u 84-91% pacjentów. Ten typ zapalenia charakteryzuje się zwiększoną aktywnością limfocytów pomocniczych Th2, komórek limfoidalnych typu 2 (ILC2), eozynofilów, nadprodukcją IgE, komórek tucznych oraz odpowiadającym im środowiskiem cytokin, w tym IL-4, IL-5 i IL-13.

Komórki nabłonka zatok przynosowych pełnią funkcję bariery immunologicznej poprzez receptory rozpoznające wzorce oraz zdolność do uwalniania chemokin i cytokin. Alergeny, bakterie i grzyby wraz z ich proteazami mogą powodować dysfunkcję bariery nabłonkowej i indukować uwalnianie cytokin pochodzenia nabłonkowego, w tym IL-33, IL-25 i limfopoetyny zrębu grasicy (TSLP). Uszkodzenie bariery śluzówkowej może wiązać się ze zwiększoną przepuszczalnością tkanki i redukcją bakterii komensalnych, które zapewniają oporność kolonizacyjną na patobionty. To z kolei może prowadzić do translokacji patogennych bakterii do tkanki.

Wyniki wcześniejszych badań dotyczących składu mikrobioty bakteryjnej w CRS są zmienne. W porównaniu do zdrowych osób, względna stabilność mikrobioty nosowej jest najbardziej zaburzona u pacjentów z CRSwNP. Opisano zmniejszenie względnej liczebności Corynebacterium, jednej z dominujących bakterii w zdrowej mikrobiocie zatok przynosowych, w CRSwNP. Różne gatunki Corynebacterium mogą pełnić ochronną rolę w mikrobiocie zatok przynosowych zdrowych osób, wykazując aktywność przeciwbakteryjną wobec Staphylococcus aureus. Sygnały prozapalne od mikroorganizmów takich jak S. aureus, głównego patobiontu u ludzi i często występującego w CRSwNP, wydają się napędzać zapalenie typu 2.

Dodatkowo, niektóre badania wykazały, że mikrobiota jelitowa pacjentów z CRSwNP jest również zmieniona w porównaniu do zdrowych osób. W szczególności, CRSwNP wiąże się ze zmniejszeniem ilości komensalnych bakterii Bifidobacterium spp. Utrata tych komensali wydaje się wyzwalać eozynofilowe stany zapalne. Zjawisko to może być związane ze zmniejszoną ilością komensali produkujących maślan, w tym Clostridiales lub Faecalibacterium, które wydają się chronić przed zapaleniem eozynofilowym w jelitach.

W ostatnich latach nowe metody leczenia z zastosowaniem przeciwciał monoklonalnych znacząco poprawiły opcje terapeutyczne u pacjentów z ciężkim CRSwNP. Dupilumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym, które wiąże się z podjednostką alfa receptora IL-4 i blokuje dominującą w Th2 sygnalizację IL-4 i IL-13. W atopowym zapaleniu skóry (AD), innym zapaleniu typu 2, dupilumab zwiększał różnorodność mikrobiologiczną na zmienionej chorobowo skórze, co wiązało się z niższą względną liczebnością S. aureus i przesunięciem mikrobioty w kierunku zdrowej flory skórnej.

Jakie metody stosujemy w badaniu mikrobioty?

Nasze zrozumienie patofizjologii CRSwNP znacznie ewoluowało w ostatnich latach. Jednak pomimo rosnących dowodów na rolę mikrobioty bakteryjnej w zapaleniu typu 2, wpływ leków immunomodulujących na mikrobiotę pozostaje do zbadania. “Celem tego badania jest zatem zbadanie, czy leczenie dupilumabem wpływa na mikrobiotę dróg nosowych i przewodu pokarmowego” – piszą autorzy badania.

Badanie zostało zaprojektowane jako wieloośrodkowe prospektywne badanie typu przypadek-kontrola, zatwierdzone przez Komisje Etyczne Kantonów Berno i Zurych oraz przeprowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską. Dwudziestu siedmiu pacjentów z niekontrolowanym rozlanym CRSwNP typu 2 zostało włączonych do badania. Dupilumab był wybierany niezależnie od tego badania i przepisywany przez lekarzy specjalistów. CRSwNP był diagnozowany klinicznie zgodnie z wytycznymi EPOS20. Lekarze specjaliści oceniali wskazania do terapii dupilumabem zgodnie z konsensusem EUFOREA.

Wszyscy uczestnicy mieli histologicznie potwierdzony endotyp zapalny typu 2 poprzez biopsję tkanki błony śluzowej nosa (≥ 10 eozynofilów/pole o dużym powiększeniu) zgodnie z definicją wytycznych EPOS20. Dupilumab był podawany podskórnie co 2 tygodnie w dawce 300 mg na wstrzyknięcie. Pracownicy służby zdrowia szkolili pacjentów w aplikacji i stosowaniu Dupixentu. Wszyscy pacjenci kontynuowali miejscową terapię glikokortykosteroidami (0,05 mg furoinianu mometazonu) dwa rozpylenia na każdy otwór nosowy dwa razy dziennie oraz płukanie solą fizjologiczną podczas leczenia dupilumabem. Żaden uczestnik tego badania nie był leczony antybiotykami.

Dziesięciu pacjentów z rozlanym CRSwNP typu 2 według wytycznych EPOS20, leczonych aktualną standardową terapią, zostało zrekrutowanych jako grupa kontrolna. Wszyscy pacjenci z grupy kontrolnej nie mieli wskazań do leczenia dupilumabem według oceny lekarzy specjalistów. Jedenastu zdrowych ochotników bez aktywnych chorób atopowych zostało zrekrutowanych jako druga grupa kontrolna. Wszyscy uczestnicy podpisali świadomą zgodę. Próbki z nosa i kału były zbierane w dwóch punktach czasowych: Dzień 0 i Dzień 28.

Uczestnicy leczeni dupilumabem byli badani w dniach 0, 28, 90 i 180 po rozpoczęciu leczenia w przychodni Kliniki Otorynolaryngologii, Chirurgii Głowy i Szyi oraz Kliniki Immunologii w Szpitalu Uniwersyteckim w Zurychu. Próbki krwi, nosa i kału były pobierane przy każdej wizycie. Próbki krwi były pobierane przez nakłucie żyły obwodowej przy użyciu probówek EDTA, heparyny i surowicy. Pobieranie próbek z dróg nosowych było wykonywane przy użyciu jednego wymazówki (Copan eSwab) wprowadzonej do obu przednich nozdrzy pod kontrolą wzroku (w razie potrzeby przy użyciu wziernika nosowego) i obracając dwa razy w każdym nozdrzu.

Nozdrza przednie zostały wybrane, ponieważ zgłoszono silną ciągłość mikrobiomów w różnych niszach górnych dróg oddechowych (URT) u pacjentów z CRS, przy czym mikrobiota w przednich nozdrzach jest najbardziej podobna do mikrobioty zatok. Próbki jelitowe były zbierane przy użyciu zestawu do pobierania OMNIgene GUT, OM-200 (DNAgenotek Inc., Ontario, Kanada), który był dystrybuowany podczas każdej wizyty i zwracany w ciągu następnych 7 dni. Wszystkie próbki były przechowywane w laboratoriach Kliniki Chorób Zakaźnych i Kliniki Immunologii Klinicznej w Szpitalu Uniwersyteckim w Zurychu w temperaturze -80°C do dalszych analiz.

DNA było ekstrahowane i rozcieńczane zgodnie ze standardowym protokołem Eurofins Genomics Germany GmbH. W skrócie, DNA było ekstrahowane na instrumencie KingFisher Flex (Thermo Fisher Scientific) za pomocą zestawu NucleoMag DNA Microbiome (Macherey & Nagel, REF 744330.4). Jako materiał wyjściowy wykorzystano do 350 μL próbki. Przed ekstrakcją próbki były lizowane i homogenizowane za pomocą systemu FastPrep-24 (MP Biomedicals). Regiony docelowe (V3/V4) były amplifikowane przez PCR (przy użyciu primerów F: ACTCCTACGGGAGGCAGCA i R: GGACTACHVGGGTWTCTAAT), a jego produkty były oczyszczane, kwantyfikowane i homogenizowane w celu uzyskania bibliotek sekwencyjnych.

Przeprowadzano kontrolę jakości bibliotek, a odczyty kwalifikowanych bibliotek były sekwencjonowane na Illumina Novaseq 6000. Oryginalne pliki danych obrazowych uzyskane przez sekwencjonowanie wysokoprzepustowe były konwertowane na odczyty sekwencji przez analizę Base Calling. Wyniki były przechowywane jako plik w formacie FASTQ (określany jako fq), który zawiera informacje o sekwencji odczytów i odpowiadające im informacje o jakości sekwencjonowania.

Czy wyniki kliniczne odpowiadają zmianom w mikrobiocie?

Pięćdziesiąt próbek krwi z tej samej kohorty z punktów czasowych 0, 28 i 90 było analizowanych przy użyciu technologii Olink Proximity Extension Assay, jak wcześniej zgłoszono. Używano panelu Olink Target 96 Inflammation do identyfikacji dysregulowanych białek. Analiza była przeprowadzana przez Swiss Institute for Allergy and Asthma Research, Uniwersytet w Zurychu, Davos, Szwajcaria. Znormalizowane wartości ekspresji białek (NPX) były wynikiem i były używane do dalszej analizy.

Analiza bioinformatyczna była przeprowadzana przy użyciu Snakemake i potoku DADA2 do przetwarzania danych sekwencjonowania amplikonu w parach końcowych. Początkowo usuwano sekwencje zawierające niejednoznaczne zasady (N), a następnie usuwano primery przy użyciu Cutadapt. Filtrowanie jakości i przycinanie były wykonywane na podstawie wyników jakości, z parametrami dostosowanymi do chemii dwukolorowej NovaSeq. Następnie potok uczył się wskaźników błędów, aby odróżnić błędy sekwencjonowania od zmienności biologicznej, wdrażając zmodyfikowane podejście do rozwiązywania problemu grupowania wyników jakości NovaSeq.

Średni wiek pacjentów leczonych dupilumabem wynosił 52,8 lat, z czego 25,9% stanowiły kobiety, a 74,1% mężczyźni. Wszyscy pacjenci przeszli co najmniej jedną wcześniejszą operację zatok lub mieli przeciwwskazania do operacji. Z wyjątkiem jednego pacjenta, który przeszedł operację zatok tuż przed leczeniem dupilumabem, wszyscy badani wykazywali wynik polipów dwa lub wyższy. Dwóch pacjentów przerwało leczenie dupilumabem po dwóch wstrzyknięciach z powodu działań niepożądanych (szumy uszne, zaburzenia lękowe). Jeden pacjent zrezygnował z powodu braku przestrzegania zaleceń, a jeden pacjent wyjechał za granicę po miesiącu terapii. 85,2% badanych cierpiało na współistniejącą astmę, a ponad połowa pacjentów (55,6%) miała eozynofilię krwi (> 0,3 G/L) na początku badania.

Wyniki badania wykazały, że leczenie dupilumabem jest związane z istotną poprawą kliniczną i zmniejszeniem markerów typu 2. Całkowity wynik polipów nosowych (TNPS), test wyniku nosowo-zatokowego 22 (SNOT-22) oraz zmysł węchu mierzony testem Sniffin’ Stick uległy znaczącej poprawie podczas leczenia dupilumabem. Frakcja wydychanego tlenku azotu (FeNO) zmniejszyła się, a FEV1 poprawiła się znacząco już po miesiącu leczenia dupilumabem. Całkowita liczba eozynofilów we krwi i białko kationowe eozynofilów (ECP) nie zmieniły się pod wpływem leczenia biologicznego. Poziomy IgE w surowicy znacząco zmniejszyły się po 6 miesiącach terapii dupilumabem.

Jak leczenie dupilumabem kształtuje mikrobiotę?

Łącznie przeanalizowano 128 próbek nosowych i 111 próbek jelitowych po oczyszczeniu danych i rozrzedzeniu. Głębokość sekwencjonowania różniła się między próbkami, przy czym próbki nosowe miały od 103 204 do 676 855 odczytów na próbkę, a próbki jelitowe od 254 095 do 2 251 657 odczytów na próbkę. W celu standaryzacji wysiłku sekwencjonowania w próbkach, próbki nosowe i jelitowe były rozrzedzane odpowiednio do 100 000 i 250 000 odczytów na próbkę przed analizami różnorodności.

Alfa-różnorodność mikrobioty dróg nosowych i przewodu pokarmowego szacowana za pomocą indeksów Shannona i Chao1 nie wykazała różnic podczas leczenia dupilumabem w porównaniu do wartości wyjściowych u pacjentów z CRSwNP. Natomiast porównując alfa-różnorodność mikrobioty jelitowej u pacjentów z CRSwNP z osobami zdrowymi, zaobserwowano znacząco wyższą różnorodność już na początku badania. Nie było istotnej różnicy w różnorodności mikrobioty dróg nosowych u zdrowych osób i pacjentów z CRSwNP.

Różnice w składzie gatunkowym wszystkich próbek nosowych i jelitowych podczas terapii dupilumabem, obliczone za pomocą odległości Braya-Curtisa i NMDS, nie były istotne. Jednak występowały istotne różnice w beta-różnorodności mikrobioty przewodu pokarmowego pacjentów z CRSwNP leczonych dupilumabem w porównaniu do zdrowych osób przy użyciu testu PERMANOVA. Różnice w mikrobiocie dróg nosowych zdrowych osób i pacjentów z CRSwNP leczonych dupilumabem nie były istotnie różne.

Najbardziej obfite rodzaje w mikrobiocie nosowej to Corynebacterium (zdrowi 35,9%, CRSwNP 22%) i Staphylococcus (zdrowi 19,7%, CRSwNP 21,3%). W jelitach najliczniejsze były Faecalibacterium (zdrowi 7,8%, CRSwNP 9,9%), Collinsella (zdrowi 14,2%, CRSwNP 4,5%), Bacteroides (zdrowi 8,3%, CRSwNP 11,9%) i Bifidobacterium (zdrowi 12,8%, CRSwNP 2,6%).

W porównaniu do zdrowych osób, Cutibacterium spp. i Lawsonella spp. były mniej liczne w mikrobiocie nosowej pacjentów z CRSwNP. Pod wpływem leczenia dupilumabem zwiększyła się liczebność Corynebacterium spp., Dolosigranulum spp. i Lawsonella spp. Liczebność Lactobacillus spp. zmniejszyła się od Dnia 0 do Dnia 180. Rodzaj Staphylococcus spp. nie wykazał zmian.

W jelitach Ruminococcus spp. był mniej liczny u pacjentów z CRSwNP leczonych dupilumabem w porównaniu do zdrowych osób, ale nie zaobserwowano znaczących zmian w względnej liczebności mikrobioty przewodu pokarmowego pod wpływem terapii dupilumabem.

Analiza różnicowej liczebności przy użyciu ANCOM-BC2 nie wykazała zmian w żadnych rodzajach pod wpływem leczenia dupilumabem, ani w mikrobiocie nosowej, ani w mikrobiocie przewodu pokarmowego. Porównanie pacjentów z CRSwNP leczonych dupilumabem i zdrowych osób wykazało kilka istotnie różnych rodzajów w mikrobiocie dróg nosowych, w tym Lawsonella, Cutibacterium i Finegoldia. Nie było istotnie różnych rodzajów w Dniu 180 leczenia dupilumabem w porównaniu do zdrowych osób. W mikrobiocie jelitowej tylko Candidatus Arthromitus był znacząco różny u pacjentów leczonych dupilumabem w porównaniu do zdrowych próbek.

W analizie eksploracyjnej mikrobiota dróg nosowych i przewodu pokarmowego nie wykazała istotnych korelacji z klinicznymi i laboratoryjnymi markerami typu 2 przy użyciu macierzy korelacji Spearmana.

Jakie implikacje mają te wyniki dla praktyki klinicznej?

Badanie to wykazało po raz pierwszy przesunięcie składu mikrobioty dróg nosowych w kierunku zdrowych osób u pacjentów z CRSwNP pod wpływem leczenia dupilumabem. Skład mikrobioty nosowej pacjentów z CRSwNP wykazywał niższą liczebność niektórych bakterii komensalnych w porównaniu do zdrowych osób. Różnorodność mikrobioty przewodu pokarmowego w CRSwNP była znacząco różna w porównaniu do zdrowych osób na początku badania, ale nie zmieniła się pod wpływem leczenia.

Alfa-różnorodność mikrobioty nosowej u pacjentów z CRSwNP była porównywalna ze zdrowymi osobami, podobnie jak w poprzednich badaniach. Jednak wyniki różnorodności mikrobioty nosowej w innych badaniach są niespójne, najprawdopodobniej z powodu różnych metod pobierania próbek i przetwarzania mikrobioty. Mikrobiota nosowa wykazuje również duże indywidualne różnice w zdrowych próbkach i próbkach CRSwNP, co może wyjaśniać, dlaczego różnorodność nie jest zmieniona.

Chociaż różnorodność mikrobioty nosowej w CRSwNP nie różniła się od zdrowych osób, liczebność kilku rodzajów różniła się. Cutibacterium, Lawsonella i Dolosigranulum (chociaż nieistotne w ANCOM-BC2) były mniej liczne u pacjentów z CRSwNP. Cutibacterium i Lawsonella są jednymi z najbardziej obfitych rodzajów komensalnych w błonie śluzowej nosa. Autorzy sugerują, że te różnice w liczebności komensali mogą być związane z zapaleniem typu 2 błony śluzowej nosa. Zapalenie typu 2 w CRSwNP zaburza barierę nabłonkową. To zakłócenie może prowadzić do zmiany w mikrobiocie dróg nosowych z możliwą przewagą bakterii (patobiontów) o wyższym potencjale inwazyjnym i translokacyjnym.

Lactobacillus jest bardziej liczny w CRSwNP i wykazał pozytywną korelację z ciężkością CRSwNP w innych badaniach. W tym badaniu zaobserwowano mniej liczne Lactobacillus spp. u pacjentów z CRSwNP leczonych dupilumabem. Co ważne, rodzaj Lactobacillus został niedawno zmodyfikowany na podstawie obszernej ponownej analizy filogenomicznej, obejmując teraz głównie gatunki przystosowane do gospodarza – szczególnie te izolowane od kręgowców. Inne badania sugerują korzystną funkcję Lactobacillus i zaobserwowały wyższą liczebność w zdrowych górnych drogach oddechowych.

Dlatego bakterie kwasu mlekowego, takie jak Apilactobacillus apinorum, Bombilactobacillus mellifer, Bombilactobacillus mellis lub Lactobacillus apis, były badane jako donosowe żywe leczenie bioterapeutyczne u pacjentów z CRS; jednak bez żadnej zmiany w chorobie. Co ciekawe, nie zaobserwowano zmian w liczebności Staphylococcus, który jak sugerowano, jest ważnym czynnikiem prozapalnym w CRSwNP. Jednak nie oceniano specyficznie S. aureus z powodu ograniczonego materiału próbki.

Różnorodność mikrobioty przewodu pokarmowego była wyższa u pacjentów z CRSwNP w porównaniu do zdrowych osób już na początku badania. Zaangażowanie mikrobioty przewodu pokarmowego w CRSwNP było wcześniej sugerowane. Niższa liczebność komensalnego Ruminococcus w mikrobiocie jelitowej u pacjentów z CRSwNP była również obserwowana przez Zhang i wsp. Ruminococcus był również mniej liczny w atopowym zapaleniu skóry, innym zapaleniu typu 2. Produkuje on krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe, takie jak maślan, które jak sugerowano, są supresorem zapalenia typu 2 i aktywatorem tkankowego aktywatora plazminogenu. Mikrobiota przewodu pokarmowego może zatem również przyczyniać się do patofizjologii CRSwNP, jak już sugerowano w atopowym zapaleniu skóry.

U pacjentów leczonych dupilumabem liczebność komensali w mikrobiocie nosowej przesunęła się w kierunku zdrowych osób. Efekt ten został również wykazany na zmienionej chorobowo skórze pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, ze wzrostem komensali, w tym koagulazo-ujemnych Staphylococcus i redukcją S. aureus. Nie zaobserwowano zmian w mikrobiocie przewodu pokarmowego w tym badaniu.

Komensale w mikrobiocie nosowej, takie jak niektóre Corynebacterium spp. lub Dolosigranulum pigrum, były związane z ochroną bariery nabłonkowej i kolonizacją przez patogenne bakterie. Chociaż liczebność komensali wzrosła pod wpływem dupilumabu, różnorodność nie zmieniła się pod wpływem dupilumabu. Immunomodulacja za pomocą anty-IL4Rα wpływa na zapalenie i funkcję cytokin w tkankach. Ta korekcja zapalenia typu 2 błony śluzowej nosa może przywrócić funkcję bariery nabłonkowej, co może sprzyjać kolonizacji komensalnej i hamować inwazję i translokację patobiontów.

Dupilumab może wzmacniać odpowiedź immunologiczną Th1/Th17, a to również może poprawiać obronę przed patogennymi bakteriami. Dodatkowo, dupilumab może odhamowywać peptydy przeciwdrobnoustrojowe. Dlatego autorzy stawiają hipotezę, że zmiany w stanie zapalnym wpływają na liczebność drobnoustrojów i że endotyp zapalny błony śluzowej ma istotny wpływ na mikrobiotę nosową.

Ograniczeniem tego badania jest mała liczba pacjentów, co ograniczyło możliwość przeprowadzenia szczegółowych analiz podgrup dla różnych współistniejących schorzeń, takich jak różne endotypy astmy. Przyszłe badania powinny mieć odpowiednią moc, aby szczegółowo zbadać te czynniki. Próbki kału były zbierane indywidualnie w domu, więc niektóre próbki były brakujące z powodu braku przestrzegania zaleceń. Innym ograniczeniem jest fakt, że kohorta była obserwowana tylko przez 6 miesięcy. Przy dłuższym okresie obserwacji prawdopodobnie zaobserwowano by jeszcze wyraźniejsze zmiany w mikrobiocie błony śluzowej. W tym badaniu nie uwzględniono aktywności i funkcji bakterii, takich jak enterotoksyny gronkowcowe. Wreszcie, nie było możliwe rozróżnienie mikrobioty na poziomie gatunku i można było analizować tylko różnicową liczebność na poziomie rodzaju z powodu ograniczonej ilości bakteryjnego DNA w próbkach.

Podsumowując, immunomodulacja dupilumabem była związana z przesunięciem w kierunku zdrowej mikrobioty dróg nosowych u pacjentów z CRSwNP. Leczenie dupilumabem wiązało się ze wzrostem liczebności niektórych bakterii komensalnych o opisanej aktywności przeciwko patobiontom w drogach nosowych. Terapia immunomodulacyjna dupilumabem może chronić przed inwazyjnymi infekcjami i poprawiać liczebność komensali.

Badanie to otwiera nowe perspektywy w zrozumieniu mechanizmów działania leków biologicznych w leczeniu przewlekłego zapalenia zatok z polipami nosa. Pokazuje, że efekty terapeutyczne duplilumabu mogą wykraczać poza bezpośrednie działanie przeciwzapalne, obejmując również korzystne zmiany w ekosystemie mikrobiologicznym dróg oddechowych. Jest to szczególnie istotne w kontekście rosnącego zainteresowania rolą mikrobioty w patogenezie chorób zapalnych.

Warto zwrócić uwagę na fakt, że mikrobiota nosowa i jelitowa wykazują odmienne wzorce odpowiedzi na leczenie dupilumabem. Podczas gdy mikrobiota nosowa przesuwała się w kierunku profilu charakterystycznego dla zdrowych osób, mikrobiota jelitowa pozostawała względnie stabilna. Czy oznacza to, że dupilumab działa przede wszystkim lokalnie na tkankę zapalną i jej mikrośrodowisko? Jest to pytanie, które wymaga dalszych badań.

Interesujące jest również to, że pacjenci z CRSwNP wykazywali wyższą różnorodność mikrobioty jelitowej w porównaniu do zdrowych osób już na początku badania. Może to wskazywać na istnienie osi jelitowo-płucnej lub jelitowo-nosowej, gdzie zmiany w jednym ekosystemie mikrobiologicznym mogą wpływać na drugi. Czy zatem przyszłe strategie terapeutyczne powinny uwzględniać jednoczesne oddziaływanie na mikrobiotę jelitową i dróg oddechowych?

Badanie podkreśla również znaczenie komensalnych bakterii w utrzymaniu homeostazy tkanek. Corynebacterium, Dolosigranulum i Lawsonella to rodzaje bakterii, których liczebność wzrastała pod wpływem leczenia dupilumabem. Te komensale mogą pełnić istotne funkcje ochronne, w tym hamowanie wzrostu patogennych bakterii takich jak S. aureus. Czy w przyszłości możliwe będzie opracowanie probiotyków specyficznych dla dróg oddechowych, które mogłyby uzupełniać lub nawet zastępować konwencjonalne leczenie?

Zmiany w mikrobiocie nosowej obserwowane pod wpływem leczenia dupilumabem mogą również wyjaśniać, dlaczego pacjenci leczeni tym lekiem często zgłaszają zmniejszenie częstości infekcji górnych dróg oddechowych. Przywrócenie prawidłowej równowagi mikrobiologicznej może wzmacniać naturalną odporność błony śluzowej na patogeny.

Dla lekarzy klinicystów wyniki tego badania mają kilka istotnych implikacji. Po pierwsze, sugerują, że korzyści z leczenia dupilumabem mogą wykraczać poza bezpośrednie efekty przeciwzapalne i obejmować przywrócenie zdrowego ekosystemu mikrobiologicznego. Po drugie, podkreślają znaczenie długoterminowego leczenia w celu osiągnięcia pełnych korzyści terapeutycznych. Po trzecie, otwierają możliwość monitorowania zmian w mikrobiocie jako dodatkowego markera odpowiedzi na leczenie.

W kontekście rosnącej oporności na antybiotyki, zrozumienie, jak modulować mikrobiotę w celu zwiększenia odporności na patogeny, ma ogromne znaczenie. Wyniki tego badania sugerują, że leczenie immunomodulacyjne może być skuteczną strategią nie tylko w kontrolowaniu zapalenia, ale również w przywracaniu zdrowej mikrobioty, która stanowi pierwszą linię obrony przed patogenami.

Podsumowując, badanie to stanowi ważny krok w zrozumieniu złożonych interakcji między układem odpornościowym, mikrobiotą i patogenezą CRSwNP. Pokazuje, że skuteczne leczenie musi uwzględniać nie tylko kontrolę zapalenia, ale również przywrócenie zdrowego ekosystemu mikrobiologicznego. Dla lekarzy klinicystów wyniki te podkreślają znaczenie kompleksowego podejścia do leczenia CRSwNP, które uwzględnia zarówno immunomodulację, jak i potencjalne oddziaływanie na mikrobiotę.

Podsumowanie

W badaniu przeanalizowano wpływ leczenia dupilumabem na mikrobiotę nosową i jelitową u pacjentów z przewlekłym zapaleniem zatok z polipami nosa (CRSwNP). Wykazano, że terapia tym lekiem prowadzi do przesunięcia składu mikrobioty dróg nosowych w kierunku profilu charakterystycznego dla osób zdrowych. Zaobserwowano wzrost liczebności bakterii komensalnych, takich jak Corynebacterium, Dolosigranulum i Lawsonella, które wykazują działanie ochronne przeciwko patogenom. Mikrobiota jelitowa pacjentów z CRSwNP wykazywała wyższą różnorodność w porównaniu do osób zdrowych już na początku badania, jednak nie uległa istotnym zmianom pod wpływem leczenia. Badanie wykazało, że immunomodulacja dupilumabem nie tylko łagodzi stan zapalny, ale również przyczynia się do przywrócenia prawidłowej równowagi mikrobiologicznej w drogach nosowych, co może mieć kluczowe znaczenie dla długoterminowej skuteczności terapii.