Zapalenie spojówek: tralokinumab vs dupilumab w leczeniu AZS

Czy tralokinumab wywołuje zapalenie spojówek wcześniej niż dupilumab?

Zapalenie spojówek stanowi jedno z najczęstszych i klinicznie istotnych działań niepożądanych u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry (AZS) leczonych biologikami celującymi w szlak IL-4/IL-13. Mimo że zarówno dupilumab (inhibitor IL-4 i IL-13) jak i tralokinumab (selektywny inhibitor IL-13) wykazują wysoką skuteczność w kontroli objawów dermatologicznych, ich profil bezpieczeństwa w kontekście powikłań okulistycznych nie został dotąd dokładnie porównany w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej.

Wieloośrodkowe, retrospektywne badanie obserwacyjne przeprowadzone w 35 włoskich ośrodkach dermatologicznych objęło 6668 pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego AZS, którzy otrzymywali dupilumab (n=5899) lub tralokinumab (n=769) przez co najmniej 16 tygodni. Głównym celem było porównanie częstości występowania, czasu do wystąpienia oraz strategii zarządzania zapaleniem spojówek między obiema grupami terapeutycznymi. Badanie to dostarcza cennych danych z praktyki klinicznej, wykraczających poza kontrolowane warunki badań rejestracyjnych.

Jak często i kiedy pojawia się zapalenie spojówek?

Ogólna częstość występowania zapalenia spojówek była porównywalna między grupami: 10,8% (635/5899) u pacjentów leczonych dupilumabem oraz 12,6% (97/769) u otrzymujących tralokinumab. Różnica ta nie osiągnęła istotności statystycznej, co sugeruje podobny potencjał obu leków do wywoływania objawów okulistycznych w populacji pacjentów z AZS.

Kluczowe różnice ujawniły się jednak w analizie czasu do wystąpienia zapalenia spojówek. Pacjenci leczeni tralokinumabem rozwijali objawy okulistyczne znacząco wcześniej – średnio po 15,3 ± 14,5 tygodnia od rozpoczęcia terapii, w porównaniu do 35,5 ± 45,2 tygodnia w grupie dupilumab (p<0,0001). To ponad dwukrotnie krótszy okres do wystąpienia działania niepożądanego, co może sugerować odmienne mechanizmy patofizjologiczne lub różną dynamikę wpływu na powierzchnię oka przy selektywnej inhibicji IL-13 w porównaniu do podwójnej blokady IL-4/IL-13.

Nasilenie zapalenia spojówek było podobne w obu grupach: łagodne przypadki stanowiły 41,4% w grupie dupilumab vs 49,5% w grupie tralokinumab, umiarkowane odpowiednio 25,8% vs 21,7%, a ciężkie 32,8% vs 28,9%. Różnice te nie były istotne statystycznie, choć w grupie dupilumab obserwowano nieznaczną tendencję do cięższych postaci zapalenia spojówek.

Którzy pacjenci są najbardziej narażeni?

Analiza demograficzna i kliniczna wykazała istotne różnice między grupami. Pacjenci otrzymujący tralokinumab byli starsi (średnia wieku 44,4 ± 21,1 vs 40,6 ± 21,7 lat; p<0,0001), częściej płci męskiej (59,2% vs 53,1%; p<0,01) i mieli późniejszy początek choroby (24,0 ± 23,4 vs 19,2 ± 23,4 lat; p<0,0001). Paradoksalnie, pacjenci leczeni dupilumabem mieli dłuższy czas trwania AZS (22,3 ± 17,5 vs 20,3 ± 17,3 lat; p<0,01).

Istotną różnicą była historia wcześniejszego leczenia immunomodulującego. Aż 97,3% pacjentów w grupie dupilumab było niestosujących wcześniej biologików i inhibitorów JAK, podczas gdy w grupie tralokinumab odsetek ten wynosił jedynie 74,3% (p<0,0001). W grupie tralokinumab znacznie częściej stosowano wcześniej cyklosporynę (68,0% vs 61,2%; p<0,001), baricitinib (0,9% vs 0,3%; p<0,01) oraz upadacitinib (5,1% vs 1,0%; p<0,0001). Co więcej, 22,1% pacjentów w grupie tralokinumab otrzymywało wcześniej dupilumab, co może wskazywać, że tralokinumab był często stosowany jako terapia drugiej linii u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią lub nietolerancją dupilumabu.

Współwystępowanie chorób atopowych było w dużej mierze porównywalne między grupami, z wyjątkiem nieznacznie wyższej częstości nieżytu nosa w grupie tralokinumab (44,5% vs 39,7%; p<0,05). Częstość wcześniejszego zapalenia spojówek była podobna (dupilumab: 26,9%, tralokinumab: 27,8%), a wśród pacjentów, którzy rozwinęli zapalenie spojówek podczas terapii biologicznej, wcześniejsza historia tego schorzenia występowała u około 45-48% chorych w obu grupach.

Jak leczyć zapalenie spojówek u pacjentów na biologikach?

Strategie leczenia miejscowego były bardzo podobne między obiema grupami. Najczęściej stosowano nawilżające krople do oczu (dupilumab: 47,7%, tralokinumab: 49,5%), kortykosteroidy w postaci kropli (23,2% vs 23,7%) oraz preparaty łączone kortykosteroid-antybiotyk (17,0% vs 14,4%). Cyklosporyna w kroplach była stosowana u około 8% pacjentów w obu grupach, natomiast miejscowe inhibitory kalcyneuryny u zaledwie 3,8-4,1% chorych.

Skierowanie do okulisty było częstsze w grupie dupilumab (40,3% vs 29,9%), choć różnica nie osiągnęła istotności statystycznej. Może to odzwierciedlać większą złożoność lub uporczywość objawów w tej grupie, wymagającą specjalistycznej oceny okulistycznej.

Kluczowe różnice ujawniły się w kontekście kontynuacji terapii biologicznej. Znacząco niższy odsetek pacjentów w grupie dupilumab kontynuował leczenie bez przerwy mimo zapalenia spojówek (74,7% vs 85,6%; p<0,05). Innymi słowy, 25,3% pacjentów leczonych dupilumabem przerwało lub zmieniło terapię z powodu działań niepożądanych ze strony oczu, w porównaniu do 14,4% w grupie tralokinumab.

Kiedy i na co zmieniać leczenie biologiczne?

W grupie dupilumab zmiana na inny lek była znacznie częstsza. 13,5% pacjentów przeszło na upadacitinib (vs 6,2% w grupie tralokinumab; p<0,05), co czyni ten inhibitor JAK najczęściej wybieraną alternatywą. Dodatkowo, 5,2% pacjentów z grupy dupilumab przełączono na tralokinumab, podczas gdy odwrotna sytuacja (z tralokinumab na dupilumab) dotyczyła zaledwie 3,1% chorych.

Interesujące jest, że nowo zarejestrowany lebrikizumab (kolejny inhibitor IL-13) był stosowany jako terapia następcza u niewielkiej liczby pacjentów (1,6% z grupy dupilumab, 1,0% z grupy tralokinumab). Inne inhibitory JAK – abrocitinib (≈2,1% w obu grupach) i baricitinib (3,0% vs 2,1%) – również stanowiły opcje terapeutyczne, choć rzadziej wybierane.

Kluczową obserwacją jest to, że we wszystkich przypadkach zmiany terapii odnotowano poprawę zapalenia spojówek. To sugeruje, że przejście na lek o odmiennym mechanizmie działania (np. z podwójnej blokady IL-4/IL-13 na selektywną inhibicję IL-13 lub na inhibitor JAK) może być skuteczną strategią u pacjentów z uporczywym lub ciężkim zapaleniem spojówek związanym z terapią biologiczną.

“Nasze wyniki podkreślają potrzebę wczesnego rozpoznawania i proaktywnego zarządzania zapaleniem spojówek u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry otrzymujących biologiki, aby zoptymalizować przestrzeganie zaleceń terapeutycznych i wyniki leczenia” – piszą autorzy badania.

Dlaczego biologiki wywołują zapalenie spojówek?

Mechanizmy patofizjologiczne zapalenia spojówek związanego z inhibicją IL-4 i IL-13 nie są w pełni poznane, jednak zaproponowano kilka hipotez. Inhibicja IL-13 może prowadzić do zmniejszenia gęstości komórek kubkowych w nabłonku spojówki, co zaburza produkcję mucyny i destabilizuje film łzowy. Dodatkowo, blokada tych cytokin może wpływać na zaburzenia regulacji immunologicznej w tkance limfoidalnej związanej ze spojówką (CALT – conjunctival-associated lymphoid tissue).

Innym proponowanym mechanizmem jest zwiększona gęstość roztoczy Demodex na powierzchni oka, co może nasilać stan zapalny. U pacjentów z AZS częste pocieranie oczu działa jako mechaniczny i zapalny wzmacniacz w już wrażliwym środowisku okulistycznym, szczególnie u osób z wcześniejszym zapaleniem powiek lub spojówek przed rozpoczęciem terapii biologicznej.

Różnice w czasie do wystąpienia zapalenia spojówek między dupilumabem a tralokinumabem mogą odzwierciedlać odmienne profile działania: dupilumab blokuje zarówno IL-4 (poprzez IL-4Rα) jak i IL-13, podczas gdy tralokinumab neutralizuje wyłącznie IL-13. Selektywna inhibicja IL-13 może szybciej wpływać na homeostazę powierzchni oka, choć dokładne mechanizmy wymagają dalszych badań prospektywnych z ustandaryzowaną oceną okulistyczną.

Jak wyniki real-life odnoszą się do badań rejestracyjnych?

Dane z badań klinicznych wskazują na porównywalny profil ryzyka zapalenia spojówek dla leków celujących w szlak IL-4/IL-13. Metaanaliza 40 randomizowanych badań kontrolowanych (n=14 598) wykazała, że dupilumab (OR 2,88; 95% CI 2,13-3,90), lebrikizumab (OR 2,58; 95% CI 1,33-4,99) i tralokinumab (OR 2,46; 95% CI 1,60-3,77) były podobnie związane ze zwiększonym ryzykiem zapalenia spojówek w porównaniu do placebo, z dodatkowymi 32-40 przypadkami na 1000 leczonych pacjentów.

Łączona analiza 11 badań fazy II i III z dupilumabem w różnych wskazaniach (n=9612) wykazała, że częstość zapalenia spojówek była najwyższa u pacjentów z AZS (8,6-22,1%) w porównaniu do astmy czy przewlekłego zapalenia zatok z polipami nosa. To sugeruje, że ryzyko zapalenia spojówek jest specyficznie związane ze stosowaniem dupilumabu w leczeniu AZS, prawdopodobnie z powodu współistniejących zaburzeń powierzchni oka i częstego pocierania oczu u tych pacjentów.

W badaniach klinicznych z tralokinumabem (5 badań RCT, n=2285) częstość zapalenia spojówek wynosiła 7,5% vs 3,2% dla placebo, przy czym 78,6% przypadków ustąpiło podczas trwania badań, a tylko dwóch pacjentów trwale przerwało leczenie. Czynnikami ryzyka były: ciężkość AZS na początku badania, wywiad w kierunku alergicznego zapalenia spojówek/atopowego zapalenia rogówki i spojówek oraz obecność współistniejących chorób atopowych.

Obecne badanie real-life potwierdza te obserwacje, wykazując częstość zapalenia spojówek 10,8-12,6%, co mieści się w dolnym zakresie danych z badań rejestracyjnych. Kluczową wartością dodaną są dane dotyczące czasu do wystąpienia objawów i rzeczywistych strategii zarządzania klinicznego, które w badaniach kontrolowanych są często niedostatecznie dokumentowane.

Co to oznacza dla codziennej praktyki dermatologicznej?

Wyniki tego dużego badania obserwacyjnego mają bezpośrednie implikacje dla praktyki klinicznej. Dermatolodzy powinni aktywnie monitorować objawy okulistyczne u wszystkich pacjentów rozpoczynających terapię biologiczną w AZS, ze szczególnym uwzględnieniem pierwszych miesięcy leczenia tralokinumabem. Standardowy screening powinien obejmować pytania o zaczerwienienie, łzawienie, swędzenie, uczucie ciała obcego czy dyskomfort w obrębie oczu przy każdej wizycie kontrolnej.

Przed rozpoczęciem terapii biologicznej należy dokładnie zebrać wywiad w kierunku wcześniejszego zapalenia spojówek lub innych chorób okulistycznych. Zgodnie z konsensusem International Eczema Council z 2019 roku, historia zapalenia spojówek nie powinna stanowić przeciwwskazania do stosowania dupilumabu (i analogicznie – innych biologików), a leczenie powinno być kontynuowane nawet w przypadku nowo wystąpionego zapalenia spojówek, z jednoczesnym wdrożeniem odpowiedniego leczenia miejscowego i skierowaniem do okulisty w razie potrzeby.

Dermatolodzy powinni być przygotowani do wdrożenia podstawowego leczenia okulistycznego – nawilżających kropli do oczu lub leków przeciwhistaminowych – w przypadku łagodnego zapalenia spojówek związanego z biologikami. Stosowanie kortykosteroidów lub immunomodulatorów w postaci kropli do oczu powinno być jednak kierowane przez okulistów, szczególnie w przypadkach umiarkowanych do ciężkich lub gdy objawy nie ustępują mimo leczenia podstawowego.

W przypadku uporczywego lub ciężkiego zapalenia spojówek, które znacząco wpływa na jakość życia pacjenta mimo optymalnego leczenia miejscowego, należy rozważyć zmianę terapii biologicznej. Dane z obecnego badania pokazują, że przejście z dupilumabu na tralokinumab (lub odwrotnie) lub na inhibitor JAK (szczególnie upadacitinib) może przynieść poprawę objawów okulistycznych przy zachowaniu kontroli objawów dermatologicznych.

Jakie są ograniczenia tego badania?

Retrospektywny charakter badania i znaczna nierównowaga liczebności grup (88,5% dupilumab vs 11,5% tralokinumab) mogły wprowadzić błąd selekcji. Brak ustandaryzowanych ocen okulistycznych we wszystkich ośrodkach ogranicza szczegółową charakterystykę objawów okulistycznych i ich nasilenia. Klasyfikacja ciężkości zapalenia spojówek (łagodne/umiarkowane/ciężkie) opierała się na ocenie klinicznej w poszczególnych ośrodkach, bez zastosowania zwalidowanych skal takich jak UTOPIA score.

Istotnym ograniczeniem jest brak danych dotyczących nasilenia AZS (np. EASI, SCORAD) na początku badania i w trakcie obserwacji. Ciężkość choroby podstawowej może wpływać zarówno na ryzyko zapalenia spojówek, jak i na decyzje terapeutyczne dotyczące kontynuacji lub zmiany leczenia. Badanie nie uwzględniało również pacjentów, którzy przerwali terapię biologiczną przed ukończeniem 16 tygodni leczenia, co mogło prowadzić do niedoszacowania częstości zapalenia spojówek o wczesnym początku.

Brak ustandaryzowanego okresu wash-out między wcześniejszymi terapiami systemowymi a rozpoczęciem leczenia biologicznego oznacza, że działania niepożądane ze strony oczu związane z poprzednimi lekami mogły nakładać się na te obserwowane podczas obecnej terapii. W końcu, lebrikizumab został wykluczony z analizy ze względu na niedawną rejestrację i ograniczoną dostępność danych real-life w czasie zbierania danych do badania.

Czy powinniśmy modyfikować podejście do monitorowania działań niepożądanych?

Zapalenie spojówek pozostaje częstym i klinicznie istotnym działaniem niepożądanym u pacjentów z AZS otrzymujących terapię biologiczną, z zauważalnymi różnicami między dupilumabem a tralokinumabem w zakresie czasu wystąpienia i zarządzania klinicznego. Tralokinumab wywołuje objawy okulistyczne znacząco wcześniej (średnio po 15 vs 35 tygodniach), podczas gdy dupilumab częściej prowadzi do przerwania lub zmiany terapii z powodu działań niepożądanych ze strony oczu. Wczesne rozpoznawanie objawów okulistycznych jest kluczowe, a dermatolodzy powinni niezwłocznie wdrażać wspomagającą opiekę okulistyczną i kierować do okulistów w odpowiednich przypadkach. Potrzebne są dalsze prospektywne badania z zastosowaniem ustandaryzowanych narzędzi oceny okulistycznej, aby wyjaśnić mechanizmy patofizjologiczne, zidentyfikować czynniki ryzyka i ustanowić strategie prewencji i leczenia oparte na dowodach naukowych.